Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques

La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

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Paris, 22 MAI 2013

Découverte d'une nouvelle méthode pour détecter la virulence des cancers

Une nouvelle façon d'appréhender le cancer et de prédire la dangerosité des tumeurs vient d'être présentée par une équipe de scientifiques de l'Institut Albert Bonniot de Grenoble regroupant des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et de l'Université Joseph Fourier, en collaboration avec des médecins cliniciens et anatomopathologistes du CHU de Grenoble, et avec le soutien de l'Institut National du Cancer, la Ligue Nationale contre le Cancer et la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer. Les scientifiques ont montré que dans tous les cancers, il se produit une activation anormale de nombreux gènes propres à d'autres tissus. Ainsi, par exemple, dans les cancers du poumon, les cellules tumorales expriment des gènes spécifiques à la production de spermatozoïdes qui devraient être silencieux. D'après ces travaux, publiés le 22 mai 2013 dans Science Translational Medicine, en identifiant les gènes qui s'activent anormalement dans un cancer, on peut déterminer avec une grande précision l'agressivité de celui-ci. Ces travaux représentent un concept inédit qui permettra d'offrir aux malades un diagnostic précis et une prise en charge personnalisée.
Toutes les cellules de notre organisme possèdent les mêmes gènes. Cependant, leur spécialisation les conduit à en activer certains et en réprimer d'autres. Or, dans une cellule cancéreuse, les mécanismes permettant à une cellule d'activer ou de mettre sous silence des gènes sont endommagés. Les scientifiques viennent de montrer que dans tous les cancers, on observe une sorte de « crise d'identité » des cellules cancéreuses : dans les organes ou tissus dans lesquels se développe une tumeur, des gènes spécifiques à d'autres tissus ou à d'autres étapes du développement de l'organisme s'expriment anormalement. Jusqu'à présent, cet aspect n'avait été que partiellement étudié.

En s'intéressant particulièrement à ces gènes qui se « réveillent » dans les tumeurs, les chercheurs ont montré que dans presque tous les cancers, plusieurs dizaines de gènes spécifiques de la lignée germinale et du placenta sont activés anormalement. Ceci représente une source très intéressante de bio-marqueurs potentiels pour caractériser les tumeurs.  

Afin d'explorer les implications de ces activations aberrantes et leur signification, les scientifiques ont focalisé leurs efforts sur le cancer du poumon. Ils ont étudié les tumeurs de près de 300 patients touchés par ce cancer au CHU de Grenoble. Pendant dix ans, les médecins ont renseigné les dossiers des patients et ont conservé et annoté les tumeurs après résection chirurgicale. L'expression de l'ensemble des gènes humains a été analysée dans ces tumeurs et corrélée avec différents paramètres cliniques.

Parmi les gènes exprimés de manière aberrante dans les cancers du poumon, ils en ont découvert 26 dont l'activation est associée à des cancers particulièrement agressifs : lorsque ces gènes sont exprimés, c'est que le cancer est extrêmement virulent. Les chercheurs peuvent ainsi prévoir, au moment du diagnostic quels cancers sont à haut risque de provoquer une rechute de la maladie et de mener à une issue fatale, même dans les cas où la tumeur est traitée de façon adéquate à un stade précoce de son développement. Ces cancers à haut risque présentent des capacités de prolifération exacerbées et une facilité à se « cacher » des systèmes de défense de  l'organisme.

Ces travaux constituent une preuve de principe pour une nouvelle approche dans l'étude et le traitement du cancer : l'expression anormale dans un tissu ou organe de gènes spécifiques à d'autres tissus pourrait devenir un nouvel instrument pour établir un pronostic et personnaliser la prise en charge thérapeutique. D'un point de vue plus fondamental, il reste encore aux chercheurs à expliquer la relation entre l'expression anormale de ces gènes et la virulence du cancer. Une approche similaire à celle réalisée dans le cancer du poumon peut être étendue à quasiment tout type de cancers, ce qui ouvre des perspectives très larges quant à l'exploitation de ces découvertes.

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APHASIE ET ACALCULIE / ARMELLE JACQUET-ANDRIEU

Aphasie et acalculie / Armelle Jacquet-Andrieu. In "Perspectives neuropsycholinguistiques sur l'aphasie - NeuroPsychoLinguistic Perspectives on Aphasia", colloque international organisé par l'Unité de Recherche Interdisciplinaire Octogone de l'Université Toulouse II-Le Mirail (France). Toulouse, 21-23 juin 2012.
Il existe peu d’études sur l’acalculie, trouble acquis du calcul arithmétique, pouvant être associé à l’aphasie. L’étude de Hécaen & al (1961), menée sur 183 patients aphasiques porteurs de troubles du calcul, commence avec les observations de Gall (1808), Lewandowski et Stadelmann (1908), etc. Henschen (1926) en précise l’anatomie fonctionnelle et distingue l’agraphie numérique (gyrus angulaire), l’aphasie des chiffres (base du pied de F3), et la faculté de calculer, « non localisable ». « L’acalculie amnésique » est associée aux troubles mnésiques. Considérés comme des précurseurs, Peritz (1918) et Sittig (1920) distinguent trois formes de troubles du calcul : visuelle, acoustique et idéatoire (perte de la nature de l’opération, son sens). Hermann et Potzl (1928), puis Langé (1933), Skroll et Stolbun (1933) pointent la représentation de l’espace et un désordre instrumental, lié à une désorganisation de la manipulation des « catégories d’orientation dans l’espace ». Singer et Low (1933) décrivent d’autres difficultés : saisir et/ou exprimer les rapports du tout à la partie, suivre une direction à partir d’un point donné, l’incidence possible d’une dissociation automatico-volontaire et des difficultés liées à la symétrie dans l’espace. Kleist (1934) définit l’alexie et l’agraphie des nombres et une forme « idéopraxique » de cette agraphie ; pour lui, l’acalculie est un trouble du calcul mental et il précise le rôle de l’espace pour l’attribution de la valeur des chiffres d’un nombre (unités, dizaines, etc.). L’apport de Lindquist (1935) sera de rapprocher acalculie et langage : description des fonctions linguistiques, visuelles, construction d’un espace pour le traitement des nombres, « acalculie constructive » (Krapf, 1937), et il évoque la perte de « l’idée du nombre » : l’acalculie est ici un trouble sémantique. Goldstein (1948) distingue un « trouble de l’abstraction », avec perte de la notion de « valeur » du nombre et un « trouble instrumental » lié aux fonctions visuelles. 
Dès les années 60, l’étude neuropsychologique de l’acalculie fournit d’autres réponses (Lechevalier & al, 2008), nous en présenterons quelques éléments clés : le modèle modulaire de McClokey & al (1985), affiné durant la décennie suivante (Pesenti & Séron, 2004), puis le triple code de Dehaene (1992), et nous lèverons une ambiguïté sur les notions de morphologie et syntaxe à propos de la construction des nombres, en relation avec le langage (Jacquet-Andrieu, 2001). 
Enfin, nous exposerons le cas d’un sujet atteint d’une aphasie mixte sévère, par AVC, avec alexie, sans agraphie, et une acalculie majeure associées : atteinte de la reconnaissance des chiffres entendus et/ou écrits, écriture, structuration morphologique des nombres, organisation des opérations arithmétiques dans l’espace et leur conduite procédurale. La patiente est professeur agrégé de mathématiques (expert), et nous avons observé une dissociation, non recensée dans la littérature, semble-t-il : elle résout des équations du 2nd degré mais pas une addition élémentaire, sauf à user d’une stratégie coûteuse sur le plan cognitivo-procédural.

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PHYSIQUE ET MÉDECINE : L'IMAGERIE MÉDICALE

L'imagerie médicale a sans aucun doute entraîné ces vingt dernières années une transformation radicale dans la façon d'aborder le diagnostic et le suivi thérapeutique. Un diagnostic de localisation d'une lésion cérébrale qui nécessitait un examen clinique long et minutieux par un neurologue expérimenté se fait aujourd'hui avec une précision millimétrique grâce au scanner ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Là où le maître entouré de ses élèves démontrait que la lésion ischémique ou tumorale devait siéger au niveau de tel noyau du thalamus (la vérification ayant lieu malheureusement souvent quelques semaines plus tard sur les coupes de cerveau), le neuroradiologue parvient au même résultat en quelques minutes. On pourrait multiplier les exemples ; là où le cardiologue se fiait à son auscultation et à des clichés de thorax, l'échocardiographie montre en temps réel les mouvements des valves cardiaques et la dynamique de la contraction ventriculaire, la scintigraphie myocardique précise la localisation des zones de myocarde ischémique et les anomalies de sa contraction ; demain l'IRM permettra de voir la circulation coronaire et le tissu myocardique et remplacera l'angiographie par voie artérielle. On pourrait encore citer l'échographie en obstétrique, en hépatologie ou en urologie, la scintigraphie dans la détection des lésions de la thyroïde, des métastases osseuses ou de l'embolie pulmonaire. Aujourd'hui la tomographie par émission de positons (TEP) est en train de devenir la méthode incontournable en cancérologie, non pas tant pour le diagnostic du cancer que pour en préciser l'extension, l'existence de métastases, l'évolution sous traitement après chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie ou encore l'apparition de récidives ou de métastases tardives. Au milieu du 19ème siècle, l'inventeur de la médecine expérimentale, Claude Bernard indiquait à Ernest Renan qui l'a relaté, que « l ‘on ne connaîtrait la physiologie que le jour où l'on saura décrire le voyage d'un atome d'azote depuis son entrée dans l'organisme jusqu'à sa sortie». Ce qui était totalement hors de portée du savant de cette époque, connaît en ce début du 21ème siècle une pleine réalisation grâce à une série d'avancées techniques rendues d'abord possibles par la radioactivité et aussi dans une certaine mesure par l'IRM et de toutes façons par la combinaison de plusieurs méthodes lorsqu'on aborde la pathologie. C'est certainement dans la description du voyage fait par le médicament dans le corps que réside aujourd'hui une des avancées les plus intéressantes dans le domaine pharmaceutique. Mais nous verrons aussi que quand nous écoutons, parlons, bougeons, réfléchissons... certaines aires de notre cerveau s'activent. Cette activation électrique et chimique des neurones se traduit par une augmentation du débit sanguin local dans les régions cérébrales concernées par cette activation. La TEP d'abord puis en utilisant les mêmes principes physiologiques, l'IRM aujourd'hui permet de produire des images sensibles au débit sanguin et ce, sans recours à l'injection d'une substance ou molécule particulière. Il ne peut s'agir dans cette conférence de décrire les principes physiques, les indications de toutes ces méthodes et les résultats qu'elles permettent d'obtenir en clinique. Par contre la comparaison de l'origine et de l'évolution de trois de ces méthodes, la radiologie, la médecine nucléaire et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire est intéressante. La perspective historique permet en effet de mieux comprendre la genèse, l'évolution et les indications de ces différentes méthodes qui ont toutes leur point de départ dans la physique.

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