Le fantastique espoir des thérapies cellulaires

Alzheimer, Parkinson, diabète, leucémie… toutes ces maladies pourraient être traitées par thérapie cellulaire. Ce formidable espoir repose sur les cellules souches, capables de se transformer en n'importe quel type de cellule ou de tissu. Mais où peut-on trouver ces cellules ?


Pendant longtemps les cellules souches ont gardé leurs mystères. Comment les distinguer des cellules différenciées qui ne possèdent pas la même faculté de "transformisme" ?
En effet, toutes les cellules du corps humain contiennent le même nombre de chromosomes et donc le même nombre de gènes. Au stade embryonnaire, les cellules ne sont pas différenciées. Elles sont dites totipotentes, car elles sont alors capables de se développer en n'importe quel type de cellule ou de tissu humain : os, nerfs, muscles, cellules d'îlots pancréatiques, etc.
La différenciation cellulaire
La distinction entre elles apparaît au cours de la division cellulaire. Les cellules de cheveux ne se reproduiront plus qu'en cellules de cheveux, celles de muscles uniquement en cellules musculaires… le reste de l'information génétique reste endormi.
Depuis plus d'une dizaine d'années, les cellules souches suscitent de très nombreux espoirs. Elles sont potentiellement capables de se différencier en plusieurs types de cellules matures. Elles suscitent de nombreux espoirs dans différents domaines thérapeutiques : la médecine régénérative et les greffes (capable de réparer, voire de remplacer, des cellules ou des organes défectueux) mais aussi la thérapie génique.
On distingue quatre grandes sources de cellules souches :
    ▪    Les cellules souches embryonnaires, qui sont prélevées sur un embryon surnuméraire de 5 à 6 jours ;
    ▪    Les cellules souches périnatales contenues dans le sang de cordon du nouveau-né et dans le placenta, peuvent se différencier en cellules sanguines utilisables pour des greffes, d'où la création depuis quelques années de banques de sang de cordon ;
    ▪    Les cellules souches adultes au niveau de ses tissus et organes, notamment au niveau de la moelle osseuse, du système nerveux ou encore de la pulpe dentaire, qui ont des capacités de différenciation limitées ;
    ▪    Les cellules souches IPS (cellules souches induites à la pluripotence), qui sont des cellules humaines adultes reprogrammées pour se transformer en n'importe quelle cellule et se renouveler à l'infini.
Ces cellules souches, appelées "IPS", sont dites "pluripotentes" : elles peuvent fournir des cellules spécialisées, sur commande, possédant le même patrimoine génétique que les cellules d'origine. Aujourd'hui, la reprogrammation des cellules IPS reste difficile à mettre en oeuvre et suscite des inquiétudes liées au risque de multiplication anarchique (évolution cancéreuse).

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LES ARCHITECTES DU VIVANT (1998)
Les protéines sont des macromolécules qui sont à la base du fonctionnement cellulaire des organismes vivants. Pour connaître leurs fonctions, il est indispensable de connaître leur structure car leur forme va conditionner leurs fonctions. La cristallographie par diffraction de rayons X est une technique permettant de visualiser les structures moléculaires. Pour des raisons encore inexpliquées, une molécule organique, par mise en solution puis évaporation, va former un dépôt cristallin. Les cristaux, éclairés par un faisceau de rayons X, fournissent un diagramme de diffraction qui permet de reconstituer l'image de la molécule. La source de rayons X utilisée est le rayonnement synchrotron émis par les accélérateurs de particules. Une des applications principales de l'étude des protéines est la mise au point de médicaments. En effet la connaissance de la forme de la zone active d'une molécule permet de synthétiser des inhibiteurs qui, s'insérant dans cette zone, en bloquent la fonction : il est ainsi possible d'inhiber des fonctions indispensables à la survie des virus.

Générique
Réalisateur : TERNAY Jean-François (CNRS AV) Production : CNRS AV, CSI-Science Actualités Production exécutive : CNRS AV Diffuseur : CNRS Images, http://videotheque.cnrs.fr/

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Paris, 18 novembre 2013

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer
La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l'efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l'heure d'administration, car l'organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d'importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris et coordonnée par des chercheurs de l'Inserm, du CNRS et de l'université Paris-Sud1 vient d'ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d'être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l'heure de tolérance optimale à l'irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le patrimoine génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l'heure optimale d'administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie.
Le métabolisme de l'organisme est rythmé sur 24 heures par l'horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s'avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d'années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l'efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l'efficacité des médicaments pouvait doubler selon l'heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c'est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu'à 5 fois moins toxiques pour l'organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d'un individu à l'autre. Si, pour 50% des patients l'heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L'équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l'irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l'heure d'administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l'heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu'à huit heures d'un groupe de rongeurs à l'autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l'expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l'heure à laquelle l'irinotécan est le moins toxique pour l'organisme grâce à la courbe d'expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l'expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d'autres paramètres physiologiques liés à l'horloge biologique permettant de prédire l'heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d'accroître l'efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

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Paris, 7 juillet 2008

Le gène faiseur d'hormones qui rend obèse
L'obésité et la banale prise de poids auraient une base génétique commune. L'équipe du laboratoire Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques (CNRS/ Université Lille 2 / Institut pasteur de Lille) dirigée par le professeur Philippe Froguel, associée à l'Université britannique Imperial College, à des équipes de l'Inserm et à des collaborateurs danois, suisses et allemands, viennent de découvrir un nouveau gène d'obésité qui joue un rôle essentiel dans la maturation de plusieurs hormones clés pour le contrôle de la prise alimentaire. Des mutations de ce gène augmentent le risque d'obésité sévère et peuvent entraîner un surpoids. Ces travaux sont disponibles sur le site de la revue Nature Genetics.
Le gène PCSK1 fabrique une enzyme appelée proconvertase 1 qui rend opérationnels plusieurs hormones et peptides circulants essentiels à la vie et impliquées dans le contrôle de l’appétit comme l’insuline, le glucagon (et ses dérivés comme le GLP1, nouveau traitement du diabète de type 2) et la proopiomelanocortine (qui provoque la satiété).

L’inefficacité quasi totale de cette enzyme avait été identifiée auparavant chez 3 patients obèses et ayant des anomalies de la fonction intestinale.

Les chercheurs de l’équipe franco-britannique se sont intéressés aux mutations fréquentes du gène PCSK1 qui modifient la structure la proconvertase 1. Ils montrent que l’enzyme mutée a une activité intermédiaire entre celle identifiée chez les 3 patients obèses et celle du gène non muté. Ces mutations augmentent le risque de devenir sévèrement obèse et ont un impact positif sur l’évolution du poids dans les populations française, suisse et danoise. Les porteurs de mutations de PCSK1 ont aussi une tendance à faire des hypoglycémies après les repas du fait des anomalies de l’insuline liées à cette mutation.

Cette découverte montre que des anomalies apparemment mineures d’une enzyme clé de la maturation de plusieurs hormones impliquées dans le contrôle de l’appétit (insuline, GLP1, mélanocortine) sont suffisantes pour augmenter significativement le risque d’obésité sévère et aussi pour entraîner un surpoids dans la population générale.

Après la découverte au début de l’année 2008 du rôle de variants fréquents du récepteur de la mélanocortine 4 dans l’obésité (publiée aussi dans Nature Genetics), l’équipe franco-britannique démontre que l’obésité sévère et la banale prise de poids ont une base génétique commune principalement liée à des défauts du réseau complexe d’hormones (dont certaines produites par l’intestin) et de récepteurs spécifiques qui régulent au niveau de certaines zones du cerveau la prise alimentaire et la satiété. A un moment où la fréquence de l’obésité massive (Index de Masse Corporelle >40 kg/m2) a doublée dans les 10 dernières années ces résultats montrent l’importance d’une prise en charge alimentaire précoce préventive et curatrice de l’obésité.

Cette étude a été réalisée grâce à l’aide de familles bénévoles comportant des enfants obèses. Pour participer au progrès de la génétique de l’obésité appelez :
0800 02 04 12 (Appel gratuit à partir d’une ligne fixe)

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