Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques
La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

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Paris, 18 septembre 2012

Un éclairage neurologique sur l'origine de l'obésité
Si certains neurones dans notre cerveau contrôlent la prise alimentaire, ils coordonnent également l'activité des organes comme le foie, le pancréas ou les muscles afin d'optimiser l'utilisation des nutriments (lipides, sucres). Des chercheurs du laboratoire Biologie fonctionnelle adaptative (CNRS/Université Paris Diderot) viennent de mettre en évidence cette nouvelle fonction essentielle, chez la souris. Publiés sur le site d'EMBO Journal le 18 septembre 2012, ces travaux renforcent l'hypothèse selon laquelle le cerveau pourrait être le siège du dérèglement initial conduisant aux pathologies associées à l'obésité comme le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires ou les dyslipidémies.
L'obésité est désormais considérée comme une « épidémie » mondiale. La grande majorité de la mortalité associée à l'obésité résulte de complications métaboliques secondaires comme le diabète, les dyslipidémies et les maladies cardiovasculaires (syndrome métabolique). Or, une ingestion excessive d'aliments ne peut pas seule expliquer le lien entre l'obésité et les maladies associées. Ce n'est pas uniquement la quantité de ce que l'on mange qui est à prendre en compte mais la façon dont l'organisme est capable de gérer cet apport, en particulier le choix entre utilisation ou stockage des lipides et des sucres.

Une équipe du laboratoire Biologie fonctionnelle adaptative (CNRS/Université Paris Diderot)1 vient d'identifier le rôle d'un groupe de neurones dans le cerveau (situés dans l'hypothalamus et produisant le neuropeptide AgRP ) qui contrôle le destin des nutriments au niveau des organes comme le pancréas, le foie ou les muscles. Les chercheurs ont montré que des souris déficientes en neurones AgRP et nourries avec un régime normal, deviennent obèses. Par contre, lorsqu'on les nourrit avec un régime riche en gras (hyperlipidique), les animaux améliorent leur métabolisme au glucose. Ces expériences révèlent donc que les neurones AgRP, déjà connus pour contrôler la prise alimentaire, agissent également sur le partitionnement des aliments, notamment via leur action de « chef d'orchestre » auprès du pancréas, du foie et des différents types de muscles. La perte des neurones AgRP change la consigne au niveau central qui définit l'équilibre entre l'utilisation des sucres ou des lipides rendant alors l'animal mieux adapté à un régime gras.

Un déséquilibre dans la capacité du cerveau à coordonner ces tissus pourrait expliquer l'apparition simultanée de dysfonctionnements métaboliques au niveau de plusieurs organes, comme c'est le cas dans la mise en place du syndrome métabolique, à savoir l'ensemble des pathologies associées à l'obésité. Ainsi, la compréhension de l'ensemble de ces processus pourrait apporter des pistes thérapeutiques pour le traitement de ces maladies métaboliques.

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 Paris, 6 mars 2008              DOCUMENT        CNRS        LIEN

Produire bientôt de la peau ou des vaisseaux sanguins ?
Produire des tissus complexes pluricellulaires tels que la peau ou les vaisseaux sanguins peut désormais être envisagé grâce à la conception, par des chercheurs de l'unité « Ingénierie des matériaux polymères » (1) (CNRS / Université Lyon 1 / Université Saint-Etienne / Insa Lyon), d'un bioréacteur à « effet leurre ». Ce nouveau bioréacteur, breveté, permet la culture et la co-culture de cellules de nature différente, une première. Leurs travaux sont publiés dans la revue Nature du 6 mars 2008.
Les matériaux vivants peuvent être considérés comme des hydrogels physiques complexes. Ceci signifie qu’ils sont constitués essentiellement d’un réseau de chaînes polymères emprisonnant une très grande quantité d’eau (80 % en poids, par exemple, dans le cartilage articulaire), et des cellules vivantes, productrices de ce réseau polymère. De plus, de nombreux tissus vivants sont formés de plusieurs couches de gels contenant des cellules différentes et ces cellules ne peuvent se déplacer librement dans une couche et encore moins d’une couche à l’autre.

Partant de ce constat, une équipe de l’unité « Ingénierie des matériaux polymères », IMP, (CNRS / Université Lyon 1 / Université Saint-Etienne / Insa Lyon) a élaboré de nouveaux hydrogels physiques multimembranaires « leurres des milieux biologiques ». Ces biomatériaux peuvent adopter de nombreuses formes (sphères, disques, tubes, etc.) et présentent de nombreuses applications dans le domaine biomédical. Ils peuvent être directement utilisés comme implants mais constituent également de véritables bioréacteurs d’un type nouveau par leur structure multimembranaire. Contrairement à ceux traditionnellement utilisés, ces nouveaux matériaux permettent de cultiver des cellules de nature différente dans plusieurs espaces intermembranaires, ce qui permet d’envisager la production de tissus complexes pluricellulaires multicouches comme la peau ou les vaisseaux sanguins. L’effet leurre permet de tirer partie de l’activité biologique particulière des hydrogels et de ralentir le processus de dégradation des membranes. En effet, lorsque les membranes sont uniquement constituées de briques présentes dans les tissus des mammifères, les cellules insérées entre ces dernières reconnaissent l’intégralité du biomatériau et produisent des enzymes qui vont le détruire rapidement et prématurément. Ceci engendre alors une interpénétration des cellules, initialement compartimentées, défavorable pour la construction des tissus multicouches et pluricellulaires complexes tels que la peau. Dès lors que les membranes possèdent des entités absentes chez les mammifères, leur biodégradation se trouve fortement ralentie, ce qui permet de séparer la culture de cellules de nature différente sans toutefois empêcher leur communication. Ce bioréacteur innovant vient d’être breveté.

Une collaboration avec des spécialistes de biologie cellulaire (2) a déjà permis de prouver l’efficacité de ces nouveaux bioréacteurs. En effet, ces biologistes ont cultivé des chondrocytes, cellules du cartilage, dans plusieurs espaces intermembranaires successifs pendant huit mois. Les résultats sont excellents : les chondrocytes se multiplient sans se transformer en fibroblastes (3) et produisent une quantité très importante d’un tissu tout à fait semblable à du cartilage. Des études moins avancées de co-culture de cellules endothéliales (4) et ostéoprogénitrices (5) sont très prometteuses ; elles permettraient de générer des tissus osseux in vitro. Dans tous les cas, les cellules ou les tissus formés restent bien compartimentés entre les membranes. Ces bioréacteurs seraient donc en mesure de répondre aux demandes de greffes toujours plus nombreuses.

Paris, 15 avril 2012

Vieillissement du cerveau : des modifications génétiques identifiées
L'hippocampe est une structure cérébrale dont la réduction du volume avec l'âge est associée aux troubles de mémoire. L'accélération de ce phénomène est une des manifestations de la maladie d'Alzheimer. Grâce à une collaboration internationale impliquant des équipes de recherche françaises (1), des mutations génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe ont été mises en évidence. Ces résultats ont été obtenus grâce à des études épidémiologiques analysant les génomes et les IRM cérébrales de 9232 participants âgés de 56 à 84 ans. En France, environ 2000 IRM ont été réalisées à travers l'étude des 3 Cités (2). Les résultats de ce travail sont publiés le 15 avril 2012 dans la revue Nature Genetics.
Des réductions du volume de l'hippocampe apparaissent avec l'âge sous l'effet cumulatif de divers facteurs. L'atrophie hippocampique étant un marqueur biologique reconnu de la maladie d'Alzheimer, il était important pour les chercheurs de déterminer l'origine de ce processus.

Une étude internationale pilotée en France par Christophe Tzourio  a cherché les variabilités génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe. Pour cela, les génomes et les données IRM de plus de 9000 personnes âgées de 56 à 84 ans, ont été analysés afin de détecter une association éventuelle entre certaines mutations et la diminution du volume de l'hippocampe. Les données des participants (avec et sans démence) ont été extraites de huit grandes cohortes européennes et nord-américaines.

Les chercheurs ont tout d'abord pu repérer 46 différences dans la séquence de l'ADN des participants a priori associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Dix-huit  mutations situées sur des régions différentes du chromosome 12 sont de manière significative associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Les associations restantes ont inclus une mutation sur le chromosome 2. Enfin, une dernière mutation sur le chromosome 9 a été, quant à elle, associée à une réduction de l'hippocampe dans un troisième échantillon plus jeune. Ces résultats signifient que des facteurs « encore non identifiés » déclenchent des mutations dans des endroits bien précis du génome qui entrainent la réduction du volume de l'hippocampe.

Une fois les mutations mises en évidence, les scientifiques ont cherché ce qu'elles modifiaient. Ils ont découvert qu'elles changeaient la structure de gènes importants aux fonctions multiples impliqués entre autres dans la mort cellulaire (HRK) ou le développement embryonnaire (WIF1), le diabète (DPP) ou encore la migration neuronale (ASTN2).

" Cette étude marque un tournant majeur car elle confirme que des facteurs génétiques sont associés à une structure cérébrale, l'hippocampe, impliquée dans les démences et d'une façon beaucoup plus générale dans le vieillissement cérébral ", explique Christophe Tzourio. Cette nouvelle approche, dans laquelle on étudie non pas une maladie mais une région cérébrale cible va permettre de décrypter de manière plus précise les mécanismes de la maladie d'Alzheimer.
 
Les prochaines étapes viseront à mieux comprendre comment ces mutations génétiques s'inscrivent dans le schéma général de la maladie d'Alzheimer. Même si les retombées cliniques ne sont pas à attendre immédiatement, ces découvertes sont un pas vers une meilleure compréhension de cette maladie et du vieillissement cérébral en général.

"Cette découverte confirme l'importance de réaliser des examens sophistiqués comme l'IRM cérébrale et l'étude du génome au sein des études de cohorte. Cela ne peut se faire que dans une forte collaboration entre ces disciplines", conclut Christophe Tzourio.

Pour en savoir plus : Ces résultats sont confirmés dans un second article (“Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes” http://dx.doi.org/10.1038/ng.2250) issu d'un autre grand consortium de recherche et à paraitre dans le même numéro de la revue Nature.

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