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A l’origine de l’asymétrie, une protéine qui donne le tournis

 

 

 

 

 

 

 

A l’origine de l’asymétrie, une protéine qui donne le tournis

COMMUNIQUÉ | 23 NOV. 2018 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Doigt de migration cellulaire précédé par une cellule leader. En bleu, les noyaux des cellules, en vert, l’actine, en rouge, la myosine. Le câble pluricellulaire d’acto-myosine est bien visible sur les bords du doigt. ©Inserm/Cochet-Escartin, Olivier, 2014
L’asymétrie joue un rôle majeur en biologie, à toutes les échelles : enroulement en spirale de l’ADN, cœur positionné à gauche, préférence pour la main gauche ou la droite… Une équipe de l’Institut de biologie Valrose (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur), en collaboration avec des collègues de l’université de Pennsylvanie, a montré qu’une unique protéine induit le mouvement en spirale d’une autre molécule puis, par effet domino, la torsion des cellules, des organes et du corps entier, jusqu’à déclencher un comportement latéralisé. Ces travaux sont publiés dans la revue Science le 23 novembre 2018.

Notre monde est fondamentalement asymétrique : enroulement de la double hélice d’ADN, division asymétrique des cellules souches, localisation du cœur humain à gauche… Mais comment émergent ces asymétries et sont-elles liées les unes aux autres ?
À l’Institut de biologie Valrose l’équipe du chercheur CNRS Stéphane Noselli comprenant aussi des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Cote d’Azur étudie depuis plusieurs années l’asymétrie droite-gauche afin de résoudre ces énigmes. Ces biologistes avaient identifié le premier gène contrôlant cette asymétrie chez la mouche du vinaigre (drosophile), l’un des organismes modèles préférés des biologistes. Plus récemment, l’équipe a montré que ce gène joue le même rôle chez les vertébrés : la protéine qu’il produit, la myosine 1D[1], contrôle l’enroulement ou la rotation des organes dans le même sens.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont induit la production de myosine 1D dans des organes normalement symétriques de la drosophile, comme les trachées respiratoires. De façon spectaculaire, cela a suffi à induire une asymétrie à tous les niveaux : cellules déformées, trachées s’enroulant sur elles-mêmes, organisme entier torsadé, et comportement de nage hélicoïdale des larves de mouches. Chose remarquable, ces nouvelles asymétries se développent toujours dans le même sens.
Afin d’identifier l’origine de ces effets en cascade, des biochimistes de l’université de Pennsylvanie ont apporté leur concours : ils ont mis en présence, sur une lame de verre, la myosine 1D et un composant du « squelette » des cellules, l’actine. Ils ont alors pu constater que l’interaction des deux protéines entraine un mouvement en spirale de l’actine.

Outre son rôle dans l’asymétrie droite-gauche chez la drosophile et les vertébrés, la myosine 1D apparaît donc comme une protéine unique capable à elle seule d’induire l’asymétrie à toutes les échelles, d’abord au niveau moléculaire, puis, par effet domino, cellulaire, tissulaire et comportemental.
Ces résultats suggèrent un mécanisme possible d’apparition soudaine de nouveaux caractères morphologiques au cours de l’évolution, comme par exemple la torsion du corps des escargots. La myosine 1D aurait toutes les caractéristiques requises pour l’émergence de cette innovation, puisque son expression suffit à elle seule à induire la torsion à toutes les échelles.

[1] Les myosines sont une classe de protéines qui interagissent avec l’actine (constituant du squelette des cellules ou cytosquelette). La plus connue d’entre elles, la myosine musculaire, est responsable de la contraction musculaire.

 

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Un champignon comestible prometteur pour la lutte contre des maladies génétiques humaines

 

 

 

 

 

 

 

Un champignon comestible prometteur pour la lutte contre des maladies génétiques humaines

COMMUNIQUÉ | 27 NOV. 2017 - 10H48 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION

Un banal champignon pourrait-il aider à combattre certaines maladies génétiques ? Si surprenante soit-elle, c’est bien la découverte que viennent de faire des chercheurs français de l’Inserm, du Muséum national d’Histoire naturelle, du CNRS, de l’Université de Lille et de l’Institut Pasteur de Lille[1]. En passant au crible de nombreux extraits, les chercheurs ont ainsi mis en évidence une activité significative d’un extrait du champignon Lepista inversa, sur trois lignées cellulaires isolées de patients atteints de mucoviscidose. Ces travaux sont publiés dans la revue Plos One.

Environ 10% des malades atteints de maladies génétiques rares, telles que la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne, (ou plus fréquentes comme certains cancers), sont porteurs d’une mutation non-sens, c’est-à-dire d’un changement dans la séquence de l’ADN. Cette mutation se traduit par la présence d’un “codon stop” qui ne code aucun acide aminé connu et arrête prématurément la synthèse des protéines issues des gènes mutés. Dès lors, les protéines obtenues sont tronquées et dysfonctionnent. Incapables d’assurer leur rôle au sein de l’organisme, elles entrainent les conséquences délétères que l’on connaît : obstruction des bronches et incapacité respiratoire dans la mucoviscidose et destruction des muscles dans la myopathie.
Plusieurs stratégies sont aujourd’hui développées pour corriger les conséquences d’une mutation non-sens. La translecture est une des pistes parmi les plus prometteuses. Elle consiste à ce que la machinerie cellulaire continue la synthèse de la protéine malgré la présence d’un “codon stop” dans l’ADN. Pour cela, au moment de la transformation de l’ARN en protéine, des molécules “leurre” situées dans l’environnement très proche de la machinerie cellulaire peuvent tromper sa vigilance et permettre, comme si de rien n’était, la fabrication d’une protéine complète. Néanmoins, les molécules capables de jouer ce rôle et identifiées jusqu’à présent ont une efficacité très limitée et/ou une toxicité importante.

@ Extrait du journal Médecine sciences https://doi.org/10.1051/medsci/2012282018
En alliant leurs savoir-faire et grâce à l’utilisation d’un système de criblage sur la chimiothèque-extractothèque du Muséum national d’Histoire naturelle, deux équipes de scientifiques[2] ont réussi à montrer que l’extrait d’un champignon, Lepista inversa ou clitocybe inversé, est capable de restaurer très efficacement l’expression de gènes humains présentant des mutations non-sens sur des cellules en culture.
Une activité significative a aussi été mise en évidence sur des cellules de patients atteints de mucoviscidose[3] grâce à la collaboration des deux laboratoires de recherche avec le CHU de Lille, Les Hospices Civils de Lyon, l’hôpital Cochin et l’association Vaincre la Mucoviscidose.
“Quand on sait que restaurer 5% de protéines fonctionnelles dans la mucoviscidose pourrait avoir un impact sur les conséquences de la maladie, ces travaux sont extrêmement encourageants.” Estiment les auteurs qui précisent que cette stratégie présente aussi l’avantage de ne pas toucher au patrimoine génétique des patients.

“Cette découverte est porteuse d’espoir car ce champignon, bien que non prisé pour ses qualités gustatives, est comestible ; il est de plus très courant – il pousse en Ile-de-France et dans diverses régions de France et d’Europe.” explique Fabrice Lejeune, chercheur à l’Inserm et dernier auteur de ce travail. Les étapes pour aboutir à une réelle stratégie thérapeutique sont encore longues” nuance-t-il. “Il faut encore que l’on arrive à purifier les molécules d’intérêt présentes dans cet extrait puis les tester in vivo pour contrôler leur efficacité sur le long terme et l’absence de toxicité.”

Cette étude pluridisciplinaire montre également l’intérêt de la collection d’extraits conservée dans l’extractothèque du Muséum pour des équipes de biologistes et de chimistes travaillant dans le domaine de la santé.
[1] Laboratoire Mécanismes de la Tumorigenèse et Thérapies Ciblées (CNRS, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille) et laboratoire Molécules de Communication et Adaptation des Microorganismes (MNHN, CNRS)
[2] Laboratoire Mécanismes de la Tumorigenèse et Thérapies Ciblées (CNRS, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille) et laboratoire Molécules de Communication et Adaptation des Microorganismes (MNHN, CNRS)

 

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Microbiote : la géographie intestinale influence les interactions entre les bactéries et leurs virus

 

 

 

 

 

 

 

Microbiote : la géographie intestinale influence les interactions entre les bactéries et leurs virus

COMMUNIQUÉ | 01 JUIL. 2020 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Le microbiote intestinal abrite une communauté microbienne complexe et variée qui se maintient dans un équilibre aussi crucial pour la santé humaine qu’elle est méconnue. Les bactéries du microbiote sont soumises à la prédation de leurs virus, les bactériophages, mais une partie d’entre elles peut trouver refuge dans le mucus qui recouvre les tissus de l’intestin, permettant de garder les populations de bactériophages et de bactéries en équilibre. Telles sont les conclusions d’une étude dirigée par Laurent Debarbieux, directeur de recherche et responsable du laboratoire Bactériophage, bactérie, hôte à l’Institut Pasteur avec Luisa De Sordi, maître de conférences Sorbonne Université au Centre de recherche Saint Antoine (Sorbonne Université / Inserm) parue le 1er juillet 2020 dans Cell Host & Microbe.

Les bactéries et les bactériophages (également appelés phages) sont les composantes les plus abondantes du microbiote intestinal. Bien que les phages tuent les bactéries, ces deux populations antagonistes coexistent en équilibre dans l’intestin. Si de précédents travaux ont montré que les bactéries intestinales peuvent développer une résistance à cette prédation à travers des modifications génétiques, cette résistance n’a toutefois pas été observée dans cette nouvelle étude, effectuée sur un modèle de microbiote murin en collaboration avec l’université de Munich[1].

Ici, les auteurs ont observé que les bactéries et les phages ne sont pas distribués uniformément dans le tractus digestif et qu’une grande proportion des bactéries est présente dans le mucus recouvrant le tissu intestinal. Ces données nouvelles confortent un modèle écologique appelé « source-puit » dans lequel le mucus constitue un réservoir (« source ») de bactéries. Celles-ci peuvent s’y multiplier, cachées de leurs prédateurs. La lumière intestinale quant à elle représente un « puit » où les bactéries sont tuées au bénéfice de la population des phages.

« Ces travaux mettent en évidence l’importance de la géographie intestinale et de sa structure hétérogène et irrégulière dans la modulation des interactions qui régulent la composition du microbiote » expliquent Laurent Debarbieux et Luisa de Sordi, derniers auteurs de l’étude. Les résultats ont des implications importantes pour la compréhension de l’équilibre intestinal associé à la santé humaine mais aussi du déséquilibre qui caractérise les nombreuses maladies et syndromes associés à des altérations des micro-organismes de l’intestin telles que le diabète, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou encore les troubles du spectre autistique. De plus, ces conclusions pourraient guider l’utilisation thérapeutique des bactériophages (phagothérapie) pour contrôler la prolifération des pathogènes intestinaux.
 
[1] L’étude a été réalisée avec l’équipe de Bärbel Stecher (German Center for Infection Research).

 

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Correction à long terme de l’hyperbilirubinémie chez les modèles animaux de la maladie Crigler-Najjar par thérapie génique

 

 

 

 

 

 

 

Correction à long terme de l’hyperbilirubinémie chez les modèles animaux de la maladie Crigler-Najjar par thérapie génique

COMMUNIQUÉ | 21 JUIL. 2016 - 15H28 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
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Le Dr Federico MINGOZZI, responsable de  l’équipe Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie à Généthon, (Inserm U951/UPMC),  a démontré l’efficacité à long terme d’un vecteur AAV-UGT1A1 optimisé pour corriger la maladie de Crigler-Najjar (CN) dans deux modèles animaux. Ces travaux publiés le 20/07/2016 dans la revue Molecular Therapy Methods and Clinical Development ont été soutenus par l’AFM-Téléthon.
 
Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.
À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à  la surface de peau éclairée.  La seule thérapie pour  cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.
La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont  observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.
Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux  Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.
Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

 

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