Attention danger : reconnaissance de dommage cellulaire

Une blessure de la peau est une voie d’entrée potentielle de microbes pathogènes. Détecter une blessure est crucial pour l’organisme qui doit coordonner des mécanismes de défense antimicrobienne avec la cicatrisation. Une équipe du Centre d’Immunologie de Marseille Luminy en collaboration avec un laboratoire de chimie du Boyce Thompson Institute (USA) a mis en évidence un nouveau couple ligand-récepteur activé par la blessure et l’infection chez le ver nématode Caenorhabditis elegans. Ce travail publié dans la revue Nature Immunology propose un rôle inédit de sentinelle pour des dérivés de l’acide aminé tyrosine et révèle un rôle ancien des récepteurs de type GPCR dans la défense de l’hôte.
 
Les invertébrés ne possèdent pas de système immunitaire sophistiqué comme les vertébrés, mais ils partagent avec tous les organismes multicellulaires une immunité innée. Cette première ligne de défense reconnait l’infection et produit des peptides antimicrobiens capables de tuer ou inactiver les microbes pathogènes, comme l’a élégamment montré l’équipe de Jules Hoffman chez la drosophile. Pour parer à une éventuelle infiltration de microbes, des réponses antimicrobiennes sont aussi induites lors d’une blessure en parallèle avec la réparation du tissu lésé. Comme la drosophile, le nématode C. elegans est capable de répondre à une blessure ou une infection de l’épiderme en induisant rapidement l’expression de gènes codant des peptides antimicrobiens. Si les voies de signalisation impliquées avaient déjà été caractérisées, la réception du signal en amont de cette réponse n’était pas connue, et n’impliquait pas d’orthologues des récepteurs identifiés chez les autres espèces, comme les TLR (Toll-Like Receptor). L’équipe de N. Pujol et J. Ewbank a couplé des analyses génétiques à un crible par ARN interférence de l’ensemble des 20 000 gènes du génome de C. elegans. Ces études ont identifié un récepteur de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), DCAR-1, requis pour la réponse innée de l’épiderme. Ce récepteur active une voie de transduction du signal conservée qui aboutit à la synthèse de peptides antimicrobiens. Ce récepteur était connu pour être activé par des catécholamines dans le système nerveux, mais il restait à identifier le ligand endogène produit lors d’une infection dans l’épiderme. L’équipe de chimistes de F. Schroeder à l'université Cornell a comparé les métabolites présents chez des nématodes infectés ou blessés à une situation témoin par spectrométrie de masse et chromatographie liquide. L’acide hydroxyphenyl lactique (HPLA), un dérivé de la tyrosine, a été identifié et validé in vivo comme le ligand endogène du récepteur. Présent chez les humains, HPLA est retrouvé en abondance dans certains désordres métaboliques, bien que sa voie de biosynthèse ne soit pas complètement élucidée. Il sera intéressant de savoir si des infections ou des blessures provoquent la production de HPLA ou d’un produit dérivé chez d’autres espèces. De plus, si certains GPCR ont déjà été caractérisés comme reconnaissant des molécules de dommage (ou DAMP pour Damage Associated Molecular Pattern), tels que les récepteurs purinergiques, les GPCR restent une classe de récepteurs sous-explorée dans le contexte de l’infection. C. elegans possède un énorme répertoire de plus de 1000 GPCR. Il est donc possible que plusieurs de ces récepteurs aient un rôle dans la détection de l’infection ou de dommages cellulaires et permettent une réponse de l’hôte contre des attaques de pathogènes. De plus, l'expression de centaines de GPCR dans l'intestin humain ouvre la possibilité d’un rôle conservé dans les interactions avec les microbes chez l'homme.

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L' HORLOGE  MOLÉCULAIRE

L’horloge moléculaire est, en génétique, une hypothèse qui permet de dater la distance temporelle qui sépare deux espèces de leur ancêtre commun. Des recherches ont permis de constater que le taux d'accumulation des mutations dans le génome d'organismes différents est du même ordre de grandeur dans des régions homologues (régions soumises à la même pression de sélection).

L'accumulation sera maximale pour des régions qui ne sont pas soumises à la pression de sélection naturelle (ne codant pas pour des gènes) et minimale dans les parties du génome soumises à une forte pression (c'est-à-dire les régions codant pour des fonctions essentielles à la survie de l'organisme).

L'horloge moléculaire : des secondes, des minutes et des heures

Chaque séquence accumule les mutations à un rythme qui lui est propre et qui est dicté par l'intensité de la pression de sélection à laquelle elle est soumise. Pour reconstituer des phylogénies (dater la divergence entre deux espèces), on peut utiliser différentes molécules comme on utilise les aiguilles d'une montre pour calibrer l'horloge :

la trotteuse des secondes (taux de mutation important, par exemple un pseudogène) pour des événements récents (études des sous-populations au sein d'une espèce) ;
l'aiguille des minutes (taux de mutation moyen, par exemple le cytochrome C) pour l'analyse d'un passé proche ;
l'aiguille des heures (taux de mutations faible : les histones) pour l'étude d'un passé lointain.
La vitesse d'évolution de la séquence est du même ordre de grandeur au sein d'une même classe fonctionnelle de protéines et elle est différente pour des protéines qui ont des fonctions différentes : la vitesse d'évolution de la sérum-albumine est toujours plus importante que celle du cytochrome C. Ces différences de vitesse dépendent à la fois de la probabilité qu'une substitution apparaisse et de sa compatibilité avec la survie de l'organisme.

Si l'on admet cette théorie, et que l'on connaît le taux d'accumulation des mutations, il est possible d'estimer le temps de divergences d'espèces en comparant leur diversité moléculaire.

Arguments contre l'horloge moléculaire

La théorie de l'horloge moléculaire est remise en cause et plusieurs arguments ont été développés :

l'horloge moléculaire ne serait pas constante (Goodman). Ainsi, les mutations avantageuses se fixeraient plus rapidement lors de la formation de nouvelles espèces ;
l'horloge moléculaire serait épisodique (Gillespie) et les mutations ne se produiraient pas de façon indépendante au cours de l'évolution. Il y aurait des épisodes d'accumulation suivis d'arrêts évolutifs.
Bien que le débat persiste, il semble que l'horloge moléculaire fonctionne assez bien sur de longues périodes évolutives, pour des gènes ayant un taux de mutation relativement faible où même si l'horloge ne bat pas très régulièrement, les ralentissements et les accélérations se compensent. Il faut également se méfier des estimations de temps de divergence basées sur un petit nombre de gènes.

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Paris, 18 avril 2013

Les bébés doués de conscience ?

Les bébés ont longtemps été considérés comme des êtres aux compétences limitées et ayant des comportements principalement automatiques, de type réflexe, qui ne s'accompagnent pas d'une expérience subjective consciente. Et pourtant : des chercheurs du CNRS au Laboratoire de sciences cognitives et psycholinguistiques (CNRS/ Ecole normale supérieure, Paris/EHESS) en collaboration avec des chercheurs de NeuroSpin (Inserm/CEA) montrent que les nourrissons possèdent dès 5 mois une forme de conscience similaire à celle des adultes. Ces résultats sont publiés dans Science le 19 avril 2013.
Comment déterminer si les bébés sont conscients de leur environnement alors même qu'ils ne savent pas encore parler et sont incapables de communiquer leurs propres pensées ? Pour résoudre cette question complexe, les chercheurs ont utilisé une approche alternative consistant à déterminer si les marqueurs neuronaux de la conscience observés chez des adultes pouvaient être également présents chez le bébé. En effet, chez l'adulte, des recherches récentes montrent que le cerveau répond en deux étapes à la perception d'un évènement extérieur. Pendant les premières 200 à 300 millisecondes, le traitement perceptif est totalement non-conscient et s'accompagne d'une activité neuronale qui augmente de façon linéaire, c'est-à-dire avec une amplitude qui croit de manière constante en fonction de la durée de présentation des objets perçus. Puis, une seconde étape, plus tardive (après 300 ms), se caractérise par une réponse non-linéaire correspondant au seuil de la conscience. Seules les durées de présentation assez longues pour atteindre ce seuil donnent lieu à une réponse tardive et s'accompagnent d'une perception consciente. Cette réponse tardive et non-linéaire du cerveau est considérée comme un marqueur neuronal de la conscience.

Dans cette étude, la présence de ce marqueur de conscience a été testée sur 80 nourrissons âgés de 5, 12 et 15 mois. Pour ce faire, ils ont été invités à regarder des visages présentés plus ou moins longuement (donc sur des durées inférieures ou supérieures à leur seuil de perception), tandis que les réponses électriques de leur cerveau étaient enregistrées par électro-encéphalographie. Pour tous les groupes d'âge, les chercheurs ont observé la même réponse tardive et non-linéaire que chez les adultes, confirmant la présence de cette « signature neuronale de la conscience » chez les bébés. Toutefois, alors que cette réponse est enregistrée autour de 300 ms chez l'adulte, celle-ci est beaucoup plus tardive chez les bébés, ne s'établissant qu'après au moins une seconde chez les enfants les plus jeunes. Ces résultats révèlent que les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la conscience perceptive sont déjà présents très tôt chez les nourrissons. Mais ceux-ci sont relativement lents et subissent une accélération progressive au cours du développement.

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Paris, 31 octobre 2014

Un nouveau laboratoire franco-américain fait dialoguer biologie et sciences sociales

Alain Fuchs, président du CNRS, et Gene Block, chancelier de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) inaugurent le 31 octobre 2014 à l'UCLA une nouvelle unité mixte internationale : Epigenetics, Data & Politics (Epidapo). Ce laboratoire interdisciplinaire, hébergé à l'Institute for Society and Genetics de l'UCLA, est centré sur l'épigénétique et ses implications sociales et politiques. Il favorise les synergies internationales de haut niveau entre biologistes, chercheurs en sciences sociales et en sciences de l'environnement sur des sujets à fort impact sociétal comme l'alimentation, l'âge ou le genre.
Ces dernières années, l'épigénétique1 a émergé comme une discipline incontournable pour la compréhension des processus biologiques. En effet, des chercheurs ont montré que certains processus génétiques semblent sous influence de facteurs humains tels que la pollution, l'alimentation ou les conditions de vie. Des politiques publiques ont dès lors été progressivement mises en place pour agir sur ces facteurs externes afin d'infléchir leurs possibles effets sur les populations.

Dans ce contexte, l'unité mixte internationale (UMI) Epidapo se donne un triple objectif scientifique. Le premier est d'ouvrir un espace de recherche entre les sciences biologiques, humaines et sociales, et de l'environnement. Deuxièmement, le développement de l'épigénétique suppose la constitution de bases de données individuelles d'origines privées (IMS Health, bio-banques, etc.) comme publiques (sécurité sociale). Le savoir-faire des sciences sociales dans la constitution et l'exploitation de ces bases sera mobilisé. La prolifération de ces données dans l'espace social sera aussi un sujet d'étude. Troisièmement, l'UMI se donnera les moyens d'étudier les nouveaux projets politiques issues de ces avancés scientifiques.

Les recherches porteront sur plusieurs thèmes dont voici trois exemples.
L'alimentation : l'accroissement de l'obésité enfantine, notamment parmi les populations à faibles revenus, est devenu un sujet prioritaire de recherche dans lequel les interactions entre les gènes et l'environnement est crucial, avec des conséquences importantes sur les politiques de santé.
L'âge : ce thème à l'interface de la médecine, de la santé et des sciences sociales conduit à des recherches sur l'influence de l'environnement sur les marqueurs biologiques de l'âge, la mesure de l'âge biologique, sur les politiques de santé, la dynamique intergénérationnelle, les styles de vie, l'image et place des seniors dans la société.
Le genre : il s'agit d'étudier les relations entre la génétique du développement sexuel (dans ses aspects anatomiques et comportementaux) et le développement social du genre en lien avec les politiques publiques en direction des minorités sexuelles.

L'UMI Epidapo est située à l'Institute for Society and Genetics (ISG) de l'University of California, Los Angeles (UCLA), structure originale de recherche et de formation à la croisée de la biologie et des sciences sociales. Pluridisciplinaire et tournée vers la société, elle apporte sa contribution à l'avancée des connaissances en épigénétique, aux débats sur la biotechnologie et ses applications en intégrant à son approche les impacts juridiques, éthiques et sociétaux de recherches scientifiques.

Dirigée par Éric Vilain, professeur de génétique humaine, de pédiatrie et d'urologie à l'UCLA et directeur de l'ISG, Epidapo a comme directeur adjoint Emmanuel Didier, chargé de recherche CNRS en sociologie. Ils travaillent en collaboration avec deux ingénieurs et seront rejoints par des chercheurs affectés, en mission et sous contrat doctoral.

Epidapo est la 7ème UMI CNRS implantée aux États-Unis, premier partenaire d'excellence du CNRS en termes de nombre de laboratoires communs et de co-publications internationales.

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