L'IMPACT DE LA GÉNÉTIQUE SUR LES THÉRAPIES

Depuis 1990, nous avons tenté de mettre la génétique moléculaire au service de la pédiatrie et de concilier génétique clinique et génétique moléculaire. Ces efforts ont conduit à réunir dans un même lieu i) une Unité de Recherches de l'INSERM consacrée à la localisation et à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques, malformatifs et sensoriels de l'enfant, ii) un Service de Génétique Clinique de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, iii) une Unité de Génétique Moléculaire hospitalière pré et postnatale au service des patients et des familles Grâce aux progrès de la carte génétique, notre groupe a pu localiser et/ou identifier près d'une trentaine de gènes responsables de maladies, particulièrement l'achondroplasie (1/15000 naissances, récepteur de facteur de croissance fibroblastique 3), la maladie de Hirschsprung (1/5000 naissances, oncogène Ret), l'amyotrophie spinale (1/6000 naissances, survival motor neuron, SMN), la paraplégie spastique liée au sexe (proteolipid protein), le syndrome de Holt-Oram (brachyury), la maladie des exostoses multiples, la dystrophie maculaire de Stargardt et, plus récemment, l'amaurose congénitale de Leber (guanylate cyclase de rétine), la craniosténose de Saethre-Chotzen (twist), l'incontinentia pigmenti (NEMO) et le syndrome de Pearson (délétion de l'ADN mitochondrial), ainsi qu'une série de gènes nucléaires (SDH.Fp, SCO1, COX10, BcS1) responsables de mitochondriopathies. Tout récemment, nous avons démontré que l'ataxie de Friedreich résultait d'une attaque des centres fer-soufre mitochondriaux par une surcharge en fer et avons pu proposer un traitement curateur de la myocardiopathie spécifique de cette affection. Nous avons également eu la chance de décrire la première encéphalomyopathie mitochondriale curable par les quinones. Quels sont les bénéfices de ces travaux pour les enfants et leurs familles ? La localisation et/ou l'identification de ces gènes rend le conseil génétique possible et permet chaque année à 350 couples à risque d'attendre sereinement l'enfant qu'ils espèrent, dans le cadre du diagnostic prénatal et préimplantatoire pour lequels nous sommes habilités. Ces avancées permettent surtout d'envisager l'approche thérapeutique de ces maladies génétiques, comme par exemple la réexpression du gène centromérique homologue du gène SMN sur le chromosome 5q13 dans l'amyotrophie spinale ou une approche pharmacologique rationnelle du traitement de l'ataxie de Friedreich.

Transcription de la 517 e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 14 janvier 2004
Arnold Munnich « L'impact de la génétique sur les thérapies »
Les maladies génétiques touchent 3 à 4 % des nouveaux nés, soit 30 000 nouveaux cas par an en France et près de 25 à 30 millions de citoyens européens. Considérées individuellement, chacune des 5 000 maladies génétiques recensées est rare puisqu'elle affecte un très faible nombre d'individus, mais considérées collectivement elles constituent un enjeu majeur de santé publique. Les enjeux de santé publique qui ont occupé dans l'immédiat après-guerre, la malnutrition, l'alcoolisme, la tuberculose, la mortinatalité liée aux infections périnatales, sont aujourd'hui éradiqués. Contrairement aux maladies infectieuses comme la variole ou la poliomyélite, les maladies génétiques ne pourront jamais disparaître car à chaque génération surviennent des mutations. Les individus porteurs sains de ces gènes modifiés constituent le grand réservoir des maladies génétiques. Les idéologies d'épuration qui sont absolument monstrueuses sont également absurdes dans la mesure où nous sommes tous potentiellement porteurs de gènes de maladies.
La génétique et l'étude du génome sont des sujets particulièrement à la mode ces dernières années conduisant à des progrès considérables. L'important est de savoir maintenant quel a été ou sera le bénéfice de cette accumulation de connaissances pour les patients.
Le premier bénéfice pour les enfants, pour les sujets, est l'accès à un diagnostic plus simple et plus rapide. Le diagnostic de la plupart des maladies génétiques, comme la myopathie, la mucoviscidose, l'amyotrophie spinale, nécessitait il y a encore quelques années plusieurs jours d'hospitalisation pour réaliser une série d'explorations douloureuses, tels les biopsies, les électromyogrammes. Aujourd'hui, une simple prise de sang permet aux spécialistes de faire un diagnostic fiable et rapide pour les maladies monogéniques qui résultent de l'effet d'un seul gène ou de quelques gènes qui ont été identifiés.
Figure 1 : Quelle maladie ?

Maladie    Fréquence    Diagnostic classique    Test ADN
Myopathie    1/4 000    Biopsie musculaire    +
Mucoviscidose    1/2 500    Test de la sueur    +
Amyotrophie spinale    1/6 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Hémochromatose    1/5 000    Biopsie du foie    +
Fragilité du chromosome X    1/5 000    Caryotype    +
Stienert    1/5 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Huntington    1/10 000    Évolution clinique    +
Incontinentia P    1/10 000    Biopsie cutanée    +
Achondroplasie    1/10 000    Radios du fStus    +

Malheureusement, un grand nombre de maladies dites génétiquement hétérogènes sont causées par une combinaison de dizaines ou centaines de gènes. Cette extraordinaire complexité rend très difficile l'identification des gènes responsables et plus encore le diagnostic.
Figure 2 : Une maladie, plusieurs gènes

Maladie    Gènes impliqués    Études familiales    Test ADN
Bourneville    2 gènes    +/-    +
Os de verre    2 gènes    +/-    +/-
Ataxie    > 10 gènes    +/-    +
Paraplégie    > 10 gènes    +/-    -
Déficit énergétique    > 100 gènes    +/-    +/-
Retard mental    > 100 gènes    +/-    +/-
Rétinopathies    > 100 gènes    +/-    -

L'identification des gènes responsables de chacune des 5 000 maladies génétique est un enjeu de la recherche théorique et un enjeu de santé publique car elle est indispensable au conseil génétique. La connaissance des gènes impliqués permet de prodiguer aux couples ayant déjà un ou plusieurs enfants atteint d'une maladie génétiquement hétérogène le conseil génétique et le diagnostic prénatal nécessaires pour éviter la récidive.
Pour répondre au mieux à la complexité de ce sérieux problème de santé publique il faut coordonner les efforts des chercheurs et des cliniciens. L'organisation sanitaire et le partage des responsabilités et du travail entre les différents groupes de génétique hospitaliers à Paris et en province est nécessaire pour le typage des maladies génétiques.

L'organisation des différents acteurs n'est rien si elle ne s'accompagne pas d'une meilleure détermination des personnes ayant réellement besoin d'un test ADN. Il n'est en effet pas question de faire des examens génétiques à des porteurs sains n'ayant plus de projets d'enfants ou bien à des personnes potentiellement porteuses d'un gène mais qui ne tireront aucun bénéfice réel de l'identification du gène en cause. Au contraire, il est important d'identifier le gène lorsqu'un couple a perdu un, deux ou trois enfants d'une maladie génétiquement hétérogène et qu'il attend avec angoisse l'espoir d'avoir enfin un enfant bien portant.
Les associations de malades jouent un rôle capital aux côtés des pouvoirs publics et des chercheurs. Ainsi, le Téléthon qui est la vitrine médiatique de l'association française contre la myopathie a joué un rôle décisif dans la lutte contre les maladies génétiques par l'identification des gènes de ces maladies.
La recherche médicale permet d'identifier des gènes. Le transfert de ces connaissances scientifiques au bénéfice des familles dépend, quant à lui, du champ de la santé publique et à ce titre devrait être pris en charge financièrement par les structures hospitalières.
En matière de génétique, entre l'accumulation impressionnante des connaissances sur les causes de maladies et la faible quantité des thérapeutiques, il y a un espace pour la prévention.
La prévention intervient par exemple dans le cas de familles dont plusieurs sujets ont développé par exemple un cancer du sein, un cancer du colon, une néoplasie endocrinienne ou une hémochromatose. Le diagnostic d'un risque génétique dans ces familles permet d'identifier les sujets à risque qu'il faudra suivre avec beaucoup d'attention. La prise en charge d'un sujet qui n'est pas encore symptomatique mais que l'on sait porteur du gène d'une maladie présente des bénéfices mais également des risques.
Les principaux bénéfices concernent les personnes atteintes d'une maladie génétique à début tardif ou d'évolution variable dont on pourra anticiper l'évolution. Dans le cas de l'hypertension artérielle par exemple, il sera possible de prendre en charge le patient dès l'apparition des premiers symptômes. Dans le cas de maladies pour lesquelles nous ne disposons pas encore de traitement comme un risque de surdité, une rétinite pigmentaire ou la Chorée de Huntington dont les symptômes apparaissent à l'adolescence ou au début de l'âge adulte, il sera possible d'orienter la scolarité ou la formation professionnelle de ce jeune homme ou de cette jeune fille.

La question se pose, dans le cas où la connaissance n'apporte pas de bénéfice thérapeutique, de déterminer qui au juste veut savoir. S'agit-il de l'enfant ou bien de ses parents ? Il faut identifier la demande sans l'anticiper et déterminer les intérêts divergents qui peuvent habiter les uns et les autres. Avant de faire une prise de sang qui demande cinq minutes il faut parfois une, deux ou trois consultations pour décider si le sujet souhaite réellement bénéficier du test. Ainsi, dans le cas de la Chorée de Huntington il n'y a que 18 % des sujets qui viennent en consultations qui à l'issue des entretiens maintiennent leur souhait d'un test pré-symptomatique. Si être un généticien signifie faire des prouesses scientifiques, il s'agit également de réfléchir à l'impact de notre connaissance, de nos savoirs sur la qualité de vie de nos contemporains. Dans bien des cas, prédire signifie médire et pas guérir. De plus, le fait d'être porteur du gène d'une maladie ne signifie pas ipso facto que cette dernière va s'exprimer. Une autre raison d'être prudent et d'utiliser ces tests avec infiniment de circonspection.

L'usage que notre société va faire de ces tests reste encore une inconnue. Les généticiens devront peut-être un jour rendre des comptes à des mutuelles d'assurance maladie, à des caisses d'assurance maladies, à des sociétés de recrutement. Que deviendra le secret médical lorsque le fait d'être diabétique, hypertendu ou le risque de développer un Alzheimer ou un Parkinson sera considéré comme incompatible avec l'exercice d'une activité professionnelle par une entreprise ? Lorsque la connaissance n'apporte pas un traitement de nature à guérir la maladie la prudence doit rester de mise.
La prévention prénatale et préimplantatoire intervient dans le cas de familles perdant plusieurs enfants âgés de quelques jours à quelques mois de la même maladie. Si le diagnostic est précis, si la demande est justifiée, la loi autorise des centres de référence avec des experts de la génétique obstétrique et de la génétique à procéder à l'interruption médicale de grossesse pour des fStus atteints d'affection d'une particulière gravité. Il ne s'agit pas d'une victoire de la génétique mais d'un moindre mal pour éviter aux couples de subir un nouveau deuil.

Le diagnostic génétique préimplantatoire consiste en une fécondation in vitro de gamètes d'un couple à fort risque de donner naissance à un enfant atteint. Après la fécondation, une cellule est prélevée de l'embryon pour faire le test. À la suite de ce diagnostic prénatal ultra précoce, seuls les embryons indemnes de la maladie sont transférés dans l'utérus maternel. Contrairement au diagnostic prénatal, les mères n'ont donc pas à subir l'épreuve d'une nouvelle interruption médicale de grossesse. Le taux de réussite d'une telle procédure est très faible, environ 20%, et uniquement 30% des couples optent pour des grossesses naturelles à l'issue des consultations d'information. La France est le dernier pays européen à avoir autorisé les diagnostics préimplantatoires et ce dans deux services : Un centre réunissant l'Hôpital Necker-Enfants malades à Paris et l'Hôpital Antoine Béclère à Clamart et un centre à Strasbourg. Les membres de ces centres sont à l'écoute des couples pour leur proposer toutes les stratégies, une meilleure compréhension des possibilités en rendant la médecine génétique plus humaine.
Les avancées scientifiques permettant les diagnostics génétiques constituent une source majeure de problèmes éthiques pour demain. Entre le scientifiquement possible et l'éthiquement souhaitable il y a un monde. Il appartiendra à notre génération et à la suivante de déterminer les bonnes indications et le bon usage que collectivement nous ferons de ces progrès.
Les risques de dérives sont nombreux, notamment le diagnostic de complaisance du sexe et la généralisation des diagnostics génétiques sur cellules fStales circulant dans le sang maternel, comme cela est déjà le cas dans les pays anglo-saxons. Il ne faudrait pas qu'au motif d'une stérilité dans le couple la fécondation in vitro soit assortie de diagnostics préimplantatoires pour des affections qui ne sont pas d'une particulière gravité voire totalement bénignes. Ces débats, notamment dans le cas des cancers non génétiques, ont fait la une des médias à la fin de l'année 2003. Il était alors question d'autoriser les tests de compatibilité HLA pour le futur frère ou sSur d'un enfant atteint de cancer par exemple dans la maladie de Fanconi. Cet enfant serait accueilli comme le messie par ses parents car non seulement il serait sain mais il permettrait également à son aîné de guérir. Cependant, si le législateur a donné un accord pour l'extension du diagnostic génétique préimplantatoire au typage HLA dans certaines indications de particulière gravité, il s'agit uniquement des cas de cancers génétiques et pas des leucémies. Nous devons rester vigilant car nous ne basculerons pas dans l'horreur du jour au lendemain et chaque citoyen doit mesurer la responsabilité qui pèse sur les généticiens et sur l'ensemble de la société car nous sommes les garants du meilleur usage possible de ces pratiques.

Le séquençage du génome humain, l'identification et le clonage des gènes responsables de maladies ont donné de nombreux espoirs pour le développement de thérapeutiques. Avant d'envisager la thérapie génique pour après-demain, il faut nous rendre à l'évidence que les thérapies d'aujourd'hui et de demain, si elles sont bien dérivées des connaissances du génome, restent des thérapies tout à fait traditionnelles. Les généticiens travaillent non pas déjà à guérir les 30 000 enfants malades qui viennent au monde chaque année, mais à mettre en place des tests permettant de reconnaître les enfants qui seraient susceptibles d'être guéris. En l'état actuel des connaissances et des traitements, il y a entre 1 et 10 % des maladies génétiques qui peuvent être curables par des traitements traditionnels. Nous allons présenter cinq stratégies thérapeutiques actuellement utilisées, avant d'aborder la thérapie génétique et enfin terminer par la pharmacologie traditionnelle qui reste à ce jour le plus grand espoir des malades.

Un petit nombre de maladies génétiques du métabolisme sont curables par un régime ou bien par des vitamines. Ces traitements font l'effet de véritables miracles. Il est difficile de rendre compte de l'impression ressentie par les soignants lorsqu'un enfant qui était donné pour mort se remet à marcher, que ses symptômes disparaissent et qu'il est guéri, comme cela m'est arrivé. Les doses de vitamines impliquées sont bien évidemment pharmacologiques et dépassent largement les comprimés utilisés par les étudiants pour affronter plus sereinement les examens. De même, si un enfant sur 200 subit un retard mental il est possible pour quelques uns d'entre eux de guérir de ce handicap par l'apport de vitamines. Les spécialistes doivent pouvoir disposer de d'avantage de moyens pour identifier ceux parmi ces enfants qui seraient curables avec l'administration de ces médicaments.
Figure 3 : Maladies métaboliques curables par les régimes diététiques

Hypoprotidiques    Phénylcétonurie, leucinose, hyperammoniémies
Hypolipidiques    Hypercholestérolémies
Hyperglucidiques    Anomalies de l'oxydation des acides gras

Figure 4 : Maladies métaboliques curables par les vitamines

Biotine (B8)    Déficit multiple des carboxylases
Pyridoxine (B6)    Homocystinurie
Cobalamine (B12)    Acidurie organique
Tocophérol (E)    Ataxie pseudo-Friedrich
Carnitine    Myopathie lipidique, cardiomyopathie
Quinone (CoQ10)    Ataxie, déficits énergétiques
Créatine    Retard mental

Les transplantations d'organes, de rein, de foie, de cSur, de moelle osseuse et même de systèmes nerveux, peuvent permettre à certains patients de retrouver une vie normale. Des neurochirurgiens de Montpellier ont récemment tenté une expérience sur un adolescent atteint de dystonie de torsion. Les principaux symptômes de cette maladie sont un recroquevillement des mains et des pieds ainsi qu'une torsion de la bouche. L'équipe de Philippe Cook s'est basée sur des expériences récentes pour guérir la maladie de Parkinson et ont implanté un pacemaker dans le noyau gros central. Les malades atteints de dystonie de torsion, de dystonie par déficit en penthoténate kinase, de la Chorée de Huntington ou de maladies mitochondriales ont une modification du noyau postéro-ventral du Globus Palidum - ansa lenticularis, qui est responsable d'une perte du tonus. Le pacemaker introduit par les chirurgiens au niveau de l'abdomen et relié à une électrode dans le cerveau permet à ces adolescents de retrouver l'usage de leurs mains et de leurs pieds. Cet appareil coûte 7 500 euros et doit être changé tous les 5 ans. C'est peu pour rendre une vie normale à ces enfants.
Figure 5 : Transplantation d'organes/néo-organes

Rein    Polykystose, néphronophtisie, Alport
Foie    Déficit en a1AT, atrésie biliaire, maladies métaboliques
CSur    CMO, malformations, déficits énergétiques
Moelle osseuse    Décifits immunitaires, maladies de surcharge
Système nerveux    Pace-maker cérébral

Les progrès de la génétique ont également permis de produire des protéines et des médicaments par génie génétique, évitant ainsi le prélèvement par exemple d'enzymes sur des cadavres. C'est le cas notamment du facteur VIII pour les hémophiles, de l'insuline pour les diabétiques et de l'hormone de croissance.
Des déficits enzymatiques, tels la maladie de Fabry, la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe ou la maladie de Hurter, peuvent être guéris par des injections régulières des enzymes déficientes. Dans le cas de la maladie de Pompe il s'agit de remplacer les enzymes chargées de détruire les contenus des lysosomes, les poubelles des cellules. Les injections qui sauvent la vie aux malades ont lieu tous les quinze jours et coûtent 150 000 euros par an. Ce n'est rien face à la vie d'un enfant mais c'est beaucoup lorsqu'on considère l'ensemble des malades. Pour guérir cette myopathie avec une grande détresse cardiaque à un coût supportable par la société il faut mettre en concurrence les sociétés pharmaceutiques pour faire baisser les prix.

La thérapie génique est la voie d'avenir, j'en suis intimement convaincu. Cependant, il y a un fossé entre les espérances, les promesses et les résultats. De nombreux problèmes techniques ne sont pas résolus. Le choix du vecteur n'est pas fait. Il faut trouver le moins dangereux, le plus adapté à chaque cas. Toutes les maladies ne sont pas de bonnes cibles pour la thérapie génique. Les bébés bulles constituent le premier modèle d'expérimentation. Une fois le vecteur et la maladie choisis, il faut ensuite trouver de bons modèles animaux et ne pas négliger les risques. Les premiers essais aux États-Unis ont été des catastrophes puisqu'un jeune homme qui souffrait d'hyperammonie héréditaire est mort de l'administration de virus recombinant pour le gène de l'ETC. Les immunologistes de l'Hôpital Necker-Enfants malades déplorent quant à eux deux leucémies sur les sept premiers enfants traités par thérapie génique pour le déficit immunitaire. En effet, lorsque le virus portant le gène guérisseur est rentré dans le génome de la moelle osseuse il s'est inséré au niveau d'un gène du cancer qui s'est ainsi activé. Ces résultats nous incitent à retarder les prochains essais afin de mieux cibler les gènes dans le génome avant de généraliser les procédures de thérapie génique.
Nous ne pouvons que constater le fossé entre les connaissances extraordinaires de la génétique et l'arsenal relativement limité dont nous disposons. Nous ne pouvons donc pas miser tous nos efforts sur la thérapie génique et négliger la pharmacologie traditionnelle dont les résultats ne sont plus à prouver et dont nous allons donner quelques exemples.
Un chercheur canadien, Francis Glorieux, a étudié la maladie des os de verre. Les malades, tel le pianiste Petrucciani, font des dizaines voire des centaines de fractures par an pour les cas les plus graves. Le chercheur a observé qu'un médicament, les biphosphonates, inhibait la fonction osthéoclastique des os, leur capacité à se résorber eux-mêmes. Si les malades ne peuvent pas régénérer leurs os, il a pensé qu'il serait judicieux de les empêcher de les détruire. Il a réussi à consolider les os en tuant les cellules entourant les os et qui sont habituellement chargées de les détruire. En mourrant elles constituent une gaine protectrice qui empêche les os de se briser. Ce médicament ne guérit pas la maladie mais permet de limiter ses symptômes.

De même, des généticiens ont eu l'idée d'utiliser un antibiotique, la gentamycine, pour lutter contre certaines formes de mucoviscidose. Cet antibiotique a la particularité d'agir au niveau des cellules pour favoriser la transcription de gènes en passant outre des signaux stop du code génétique. En ne tenant pas compte de ces signaux, il permet dans le cas qui nous intéresse la fabrication de protéines certes imparfaites mais qui permettent d'assurer une partie de leurs fonctions et ainsi de lutter contre les symptômes de certaines formes de mucoviscidose en en limitant les effets.

Dans mon équipe, nous avons étudié le syndrome de Smith Magénis. Les enfants atteints par cette maladie ont une délétion d'une partie du chromosome 17 et présentent un retard mental, un retard du langage, de l'hyperactivité, de l'agressivité et de l'automutilation. Ils sont inscolarisables, ils mordent leurs frères et sSurs, leurs parents et eux-mêmes. De plus, ils présentent des troubles du sommeil qui les font dormir le jour et être éveillés la nuit. Leurs problèmes de sommeil et d'agressivité rendent la vie impossible à eux-mêmes et à leur famille. Les études en laboratoire ont permis de découvrir que leurs troubles du sommeil étaient dus à une inversion du rythme de sécrétion de l'hormone du sommeil, la mélatonine. La plupart de leurs symptômes étaient simplement dus au fait que leur entourage ne cessait de les réveiller lorsqu'ils avaient sommeil. Un traitement à base de bêtabloquant pour les empêcher d'avoir sommeil le jour et de mélatonine pour leur donner envie de dormir la nuit a permis de rétablir un cycle artificiel de veille/sommeil basé sur l'alternance jour/nuit. Les enfants ainsi traités ont perdu l'essentiel de leur agressivité ce qui a rendu possible leur scolarisation. Les familles ont également repris une vie normale.

Les progrès de la compréhension des mécanismes favorisent de nouvelles thérapeutiques qui ne sont pas nécessairement génétiques. Ce qui est important pour les malades, pour leurs familles ce n'est pas uniquement de trouver des remèdes mais déjà de savoir que des scientifiques travaillent et cherchent à comprendre les maladies incompréhensibles.
La science fait fi de tous les dogmatismes. Elle ignore les plans quadriennaux, les programmes de recherche, elle nous prend au dépourvu, nous réserve de mauvaises surprises. Raison de plus pour faire feu de tout bois et ne négliger aucune piste.
Les financements sont nécessaires mais pas suffisants. Comme Lavoisier le disait, « les découvertes ne se commandent pas ». Il ne suffit pas de financer une thématique pour que les résultats soient au rendez-vous. Ils viennent souvent des groupes les plus modestes, les plus petits comme ces neurochirurgiens qui s'attaquent à la dystonie de torsion.

La science est narquoise, impertinente et insolente. Elle brouille les cartes.
Enfin, « la science n'est pas bonne ou mauvaise » comme le dit Henri Atlan, elle est bonne et mauvaise à la fois. L'usage qui en est fait peut cependant menacer notre société : le mauvais usage des tests génétiques s'ils étaient généralisés, la généralisation de médicaments sans les tests suffisants. La science va se poursuivre que vous le vouliez ou non, les chercheurs sont curieux et continueront leurs recherches en dépit des moratoires, des décisions, des ultimatums. Ce qui compte, et là où la communauté scientifique et les citoyens sont convoqués, c'est de faire en sorte que de cette science soit fait collectivement un bon usage et non un usage pervers. « Le meilleur des savants, le plus grand des savants, reçoit l'enfer en héritage. »

  VIDEO       CANAL  U         LIEN 

Hippocrate

Le plus grand médecin de l'Antiquité (île de Cos 460-Larissa, Thessalie, vers 377 avant J.-C.).

Il fait figure de père de la médecine. Son nom recouvre en fait l'œuvre d'une école médicale qui, sous le double signe du rationalisme et de l'observation, établit une approche du corps humain affranchie de considérations religieuses ou magiques.

1. LA FORMATION MÉDICALE D'HIPPOCRATE

La vie d'Hippocrate reste très mal connue. Issu du clan des Asclépiades, qui prétendaient descendre d'Asclépios, le dieu grec de la Médecine, et exerçaient héréditairement cette activité, il apprend d'abord de son père les données essentielles de la médecine sacerdotale, notamment les bases indispensables de l'anatomie. Il quitte ensuite son île natale pour suivre l'enseignement de médecins réputés.

Ainsi doté d'un solide bagage, il acquiert une réputation grandissante d'habile praticien et devient médecin itinérant, soignant les patients de ville en ville tout en approfondissant ses connaissances en pathologie et en thérapeutique. Il visite ainsi la Thrace, la Thessalie et atteint la Macédoine, où il discerne chez le roi Perdiccas II (mort vers 413 avant ), aïeul d'Alexandre, une névrose d'origine sentimentale, considérée jusque-là comme une « phtisie », c'est-à-dire à l'époque comme une lésion organique. Suivant la mer Noire, il gagne l'Asie Mineure et revient à Cos, où il fonde son école de médecine vers l'an 420 av.J.-C. Bien plus tard, sans que la date exacte nous soit connue, il quitte Cos, où son gendre poursuit son enseignement. Avec deux de ses fils, il revient en Thessalie, à Larissa, où il fonde une nouvelle école et où s'achève sa longue existence.

2. HIPPOCRATE, INITIATEUR DE L'OBSERVATION CLINIQUE

On doit avant tout à Hippocrate le principe de la recherche des causes des maladies, après l'établissement d'un diagnostic fondé sur un ensemble de signes cliniques. Fondamentalement rationnelle, sa démarche ne fait pas plus appel aux dieux, pour comprendre la cause d'une maladie, qu'à la magie pour la guérir. Le patient devient la préoccupation première du praticien, ce qu'exprime encore de nos jours le « serment d'Hippocrate » que prononcent, en France, les jeunes médecins à leur entrée dans la carrière.

3. LES OUVRAGES LAISSÉS PAR HIPPOCRATE

Parmi la soixantaine d'ouvrages formant la Collection hippocratique, le partage est délicat entre les textes qui émanent certainement d'Hippocrate et ceux qu'ont rédigés ses élèves ou ses disciples. Délimitée notamment grâce aux travaux de Littré, qui en a donné une traduction (1839-1861), l'œuvre attribuée avec certitude à Hippocrate comprend : Traité de l'ancienne médecine, Épidémies (livres I et III), Régime des maladies aiguës, Aphorismes (livres I à VII), Traité des airs, des eaux et des lieux, Traité des articulations, Traité des fractures, Traité des plaies de la tête, Traité des instruments de réduction, Traité du pronostic, le Serment et la Loi. Sont probablement aussi de lui la Nature de l'homme et le Régime des gens en santé. D'autres ouvrages, sans être d'Hippocrate lui-même, ont vraisemblablement été rédigés sous son contrôle : il s'agit du Traité des humeurs, des autres livres des Épidémies, de l'Officine du médecin et de l'Usage des liquides.

4. DES PROGRÈS MÉDICAUX ET DES ERREURS GROSSIÈRES

Dans tous ces livres, l'esprit du texte a pour nous plus de valeur que les faits eux-mêmes. Ceux-ci, en effet, sont encore entachés de grossières erreurs, qui ne seront levées que beaucoup plus tard. Ainsi Hippocrate reconnaît-il dans l'organisme quatre liquides fondamentaux, appelés humeurs : le sang, le « phlegme », la bile jaune et la bile noire. Pour lui, la bonne santé résulte d'un heureux équilibre entre ces humeurs. La maladie apparaît quand un déséquilibre s'installe au profit de l'une d'elles et le médecin doit alors rétablir l'équilibre. De même, sa conception du système circulatoire est erronée, l'air étant, selon lui, l'élan vital nécessaire au mouvement du sang, auquel il vient se mêler.
Mais on ne peut qu'admirer les réflexions que lui suggère une bonne observation d'influences diverses, telles que l'âge, les saisons et le climat. De ces hypothèses découlent des préceptes valables concernant l'hygiène de vie ou la diététique. Les connaissances anatomiques d'Hippocrate sont limitées, sauf en ostéologie, car la dissection humaine reste exceptionnelle de son temps. La chirurgie demeure ainsi un domaine à peu près inexploré à l'époque, à l'exception de quelques trépanations, pour lesquelles Hippocrate semble avoir conçu un appareil. Pour l'orthopédie, il imagina un banc de bois porteur de treuils destinés à permettre la traction et la réduction des luxations et des fractures.

5. LE SERMENT D'HIPPOCRATE
« Je jure par Apollon médecin, par Esculape, par Hygie et Panacée, par tous les dieux et toutes les déesses, les prenant à témoin, que je remplirai, suivant mes forces et ma capacité, le serment et l'engagement suivants. » Ainsi débute le serment que prêtent de nos jours, en France, les médecins, à leur entrée dans l'Ordre. Intégré dans la Collection hippocratique, il était exigé des candidats admis dans l'école médicale de Cos à l'époque d'Hippocrate. On pense qu'il fut élaboré lorsque l'école s'ouvrit à des personnes étrangères au clan familial des Asclépiades.
Il invoque les dieux grecs de la médecine, dont Asclépios (Esculape), ce qui ne signifie pas pour autant qu'Hippocrate avait une conception « religieuse » de la médecine. Code d'éthique et de déontologie médicales, ce serment met en relief la nécessaire honnêteté du praticien, sa reconnaissance de l'enseignement reçu, son engagement à le transmettre aux générations nouvelles, sans omettre le principe du secret médical.
→ éthique médicale.

6. CITATIONS D'HIPPOCRATE

La vie est courte, l'art est long, l'occasion fugitive, l'expérience trompeuse, le jugement difficile.
Hippocrate, Aphorismes.
La guerre est la seule véritable école du chirurgien.
Hippocrate, Aphorismes.
La force qui est en chacun de nous est notre plus grand médecin.
Hippocrate, la Nature de l'homme.

 DOCUMENT   larousse.fr    LIEN

épidémie

Consulter aussi dans le dictionnaire : épidémie
Cet article fait partie du dossier consacré à l'immunité.
Développement et propagation rapide d'une maladie contagieuse, le plus souvent d'origine infectieuse, dans une population.
Depuis ses origines, l'humanité a été frappée par des maladies contagieuses, des épidémies qui l'ont décimée. Afin de les circonscrire et de les vaincre, une discipline spécifique, l'épidémiologie, a été développée.

LA DÉFINITION D'UNE ÉPIDÉMIE
Le mot épidémie (du grec epi, sur, et dêmos, peuple, littéralement « qui circule dans le peuple ») qualifie soit l'apparition d'un grand nombre de cas d'une nouvelle maladie, soit l'accroissement considérable du nombre de cas d'une maladie déjà existante, dans une région donnée, au sein d'une communauté ou d'une collectivité. Quand l'accroissement s'atténue, de façon plus ou moins rapide, c'est la fin d'une période appelée cycle de l'épidémie. Chez les animaux et les plantes, des termes spécifiques désignent une épidémie : épizootie pour les premiers et épiphytie pour les secondes. Une maladie de l'animal transmissible à l'homme est appelée zoonose.


Initialement, le terme épidémie – utilisé pour la première fois par Hippocrate (v. 477 avant J.-C.-v. 360 avant J.-C.), à propos des oreillons – a été employé exclusivement pour décrire les poussées aiguës de maladies infectieuses, et donc transmissibles. Au xxe s., la définition s'est étendue à toute maladie, contagieuse ou non, et à tout événement de santé qui affectent un très grand nombre de personnes et sont extrêmement fréquents dans la population étudiée. Cette définition permet de considérer comme relevant de l'épidémiologie des maladies non transmissibles comme les cardiopathies, certains types de cancers, certaines maladies dues au vieillissement, mais aussi des phénomènes de santé comme la dépression ou l’obésité.

L’ÉVOLUTION D’UNE ÉPIDÉMIE
La dimension d’une épidémie est très variable, pouvant aller de quelques cas (foyer épidémique) à plusieurs dizaines de milliers. Elle peut rester localisée ou s’étendre, voire gagner plusieurs continents et la Terre entière (pandémie) (du grec pan, tout). Ainsi les épidémies de « peste » au Moyen Âge ont provoqué une forte mortalité et engendré des paniques collectives. De même, les épidémies de grippe dues à des virus très virulents deviennent des pandémies : ça été le cas de la « grippe espagnole » de 1918-1919 et de la grippe de Hong-Kong de 1968, qui ont fait des millions de morts dans le monde. Les fluctuations des mécanismes de défense de l'organisme humain (immunité) expliquent qu'une épidémie n'atteint jamais la totalité d’une population.

Après la période de flambée épidémique, une épidémie peut soit éteindre d’elle-même, soit évoluer en un autre type de phénomène. Ainsi, l’épidémie de sida, qui a débuté en Amérique du Nord, est devenue en quelques années une pandémie concernant tous les continents et tous les pays ; depuis, elle s’est installée durablement partout : le sida est devenu une endémie (un phénomène de santé dont la présence est habituelle dans une région déterminée, soit de façon constante, soit à des époques particulières de l'année ; le mot vient du grec endêmon nosêma, maladie indigène). Si une telle maladie endémique accentue sa diffusion avec régularité pendant certaines saisons, on parle d'exacerbation de l'endémie, et la maladie est alors appelée endémoépidémie. Une endémie peut elle-même dégénérer en épidémie. Dans les pays industrialisés, la poliomyélite, qui connaissait de fortes recrudescences pendant l'été et l'automne, constituait une maladie endémo-épidémique, jusqu'à l'introduction de la vaccination antipoliomyélitique de masse (obligatoire en France depuis 1964).

LA SURVENUE DES ÉPIDÉMIES
La détection précoce d’une épidémie repose sur un système d’alerte opérationnel et adapté en sensibilité. L’investigation doit être conduite rapidement au niveau local ou national, voire international. En France, les organismes responsables au niveau national sont l’Institut de veille sanitaire (InVS), les Directions départementales des affaires sanitaires et sociales (D.D.A.S.S.) ainsi que le ministère chargé de la Santé et, au niveau international, l’O.M.S.

LES ÉPIDÉMIES EN FRANCE
Les maladies épidémiques les plus fréquentes en France sont la grippe saisonnière, les infections respiratoires virales et les bronchiolites du nourrisson en période hivernale la varicelle, les gastroentérites virales en hiver comme en été. Le seuil épidémique de la grippe est fixé pour 100 000 habitants à 80 cas, les seuils de la varicelle et des gastroentérites à 272 cas, le seuil des syndromes grippaux à 166 cas.
L'épidémie à coronavirus (« Covid-19 ») survenue en France en 2020 est d'une ampleur inégalée et touche toute la planète (pandémie).
Les épidémies, qui obéissent à différentes modalités de distribution temporelle, peuvent être occasionnelles ou bien suivre des cycles plus ou moins longs et, parfois, répétitifs.

LES ÉPIDÉMIES SANS RÉGULARITÉ
ll arrive que des épidémies se manifestent sans aucune régularité et apparaissent, selon les cas, à des intervalles de temps plus ou moins longs. Par exemple, les maladies qui n'existent pas à l'état endémique dans un pays et qui, en provenance d'un pays étranger, connaissent de fortes poussées lors d'événements extraordinaires (guerre ou famine).

LES ÉPIDÉMIES CYCLIQUES
En revanche, les épidémies qui reviennent périodiquement ou de façon cyclique, mais pas forcément aux mêmes périodes, dépendent de plusieurs facteurs: les conditions climatiques, les modalités de développement des agents responsables, ou encore l'état d'immunité de la population cible.

Les phénomènes de santé qui se traduisent par des recrudescences à certaines saisons de l'année suivent un cycle dit annuel ou saisonnier. C'est le cas des gastro-entérites, qui se manifestent pendant les mois chauds de l'année, des maladies broncho-pulmonaires ou de la grippe pendant les mois froids, ou encore du paludisme au printemps et en été (périodes pendant lesquelles se développe le moustique anophèle, vecteur transmettant le parasite de cette maladie). Le cycle dépend dans ce cas des conditions climatiques ou des modalités de développement des agents responsables.

Certains phénomènes de santé connaissent des formes épidémiques plus sévères toutes les quelques années (comme la grippe A/H1N1 de 2009, Ebola en 2014). La durée de ce type de cycle est fonction de la réceptivité (capacité à contracter la maladie) de la population. Les épidémies se produisent lorsque le nombre de sujets est suffisamment élevé pour permettre à l'agent responsable de circuler et de se propager – ces sujets n'ayant pas eu la possibilité de s'immuniser contre la maladie ou ayant perdu, plus ou moins complètement, l'immunité déjà acquise (le vaccin contre la rubéole, par exemple, est de préférence administré aux adolescentes, car vaccinées au cours de leur petite enfance elles auraient perdu, au bout d'un certain temps, l'immunité acquise). Avant la mise en place de la vaccination de masse, la rougeole, dont les épidémies réapparaissaient tous les 2 ou 4 ans, a constitué un cas exemplaire. Cette maladie, très contagieuse, laisse une immunité durable : on ne peut pas la contracter deux fois. Chaque épidémie de rougeole tend alors à s'achever dès que tous les réceptifs (personnes susceptibles d'attraper une maladie) l'ont contractée. Une nouvelle épidémie se produit seulement lorsque les naissances fournissent un nombre suffisant de nouveaux réceptifs, qui permettront au virus de la maladie de circuler. (→ immunité.)

 DOCUMENT   larousse.fr    LIEN

rubéole

Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».
Maladie éruptive contagieuse due à un virus à A.R.N. du genre Rubivirus (famille des Togaviridæ), touchant surtout l'enfant et l'adolescent.
Les malformations qui peuvent toucher le fœtus, lorsque la rubéole atteint une femme au cours de ses quatre premiers mois de grossesse, font toute la gravité de la maladie.

1. LA CONTAMINATION PAR LE VIRUS DE LA RUBÉOLE
La rubéole est une maladie strictement humaine. Le virus pénètre dans l'organisme par les voies respiratoires. La maladie est très contagieuse pendant les quelques jours qui précèdent l'apparition des signes et pendant toute la durée de ceux-ci (→ contagion).

2. LES SYMPTÔMES ET LES SIGNES DE LA RUBÉOLE

Rubéole
L'incubation silencieuse (sans signes apparents) du virus dure une quinzaine de jours. L'éruption cutanée maculopapuleuse (petites taches rosées légèrement surélevées), caractéristique de la maladie, débute à la face, s'étend ensuite à tout le corps, principalement au thorax et aux membres supérieurs, et peut prendre un aspect scarlatiniforme (peau entièrement rouge). L'éruption s'associe parfois à une légère angine. Ces signes disparaissent au bout du troisième jour. Les formes atypiques de la maladie (absence d'éruption cutanée) sont les plus fréquentes.


3. LES COMPLICATIONS DE LA RUBÉOLE
Chez l'adolescent ou l'adulte, la rubéole peut être plus grave que chez l'enfant et entraîner des maux de tête (→ céphalée), une fièvre et une polyarthrite (inflammation de plusieurs articulations), régressant en une dizaine de jours. Un purpura thrombopénique (affection caractérisée par l'apparition d'hématomes punctiformes), une hépatite ou une méningo-encéphalite sont également possibles. Avec la généralisation de la vaccination chez l’enfant, ces formes de complications apparaissent plus fréquemment chez l’adulte.

4. LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT DE LA RUBÉOLE
Le diagnostic de la rubéole repose sur la mise en évidence dans le sang d'anticorps spécifiques. Il n'existe pas de traitement de la maladie ; des médicaments (paracétamol) peuvent être administrés en cas de fièvre. La rubéole ne peut pas survenir une seconde fois, l'infection par le virus conférant une immunité complète et durable.

5. LA PRÉVENTION DE LA RUBÉOLE

Vaccination
Elle repose essentiellement sur la vaccination généralisée des enfants. Le vaccin est le plus souvent associé à ceux de la rougeole et des oreillons (vaccin R.O.R.) et est administré vers l'âge de 12 mois avec un rappel avant l’âge de 2 ans. Il est fortement recommandé aux adolescentes non immunisées et aux jeunes femmes dites réceptives (ne présentant pas d’anticorps).

6. LA RUBÉOLE CHEZ LA FEMME ENCEINTE

grossesse
Chez la femme enceinte non immunisée, une rubéole survenant dans les quatre premiers mois de la grossesse peut être à l'origine de malformations congénitales ou d'une fœtopathie évolutive. Celle-ci traduit l'infection d'organes déjà formés, infection diffuse et massive qui persiste au-delà de la naissance. Si la fœtopathie peut régresser, les malformations, en revanche, sont définitives.
Le fœtus est contaminé par l'intermédiaire du trophoblaste puis du placenta. Les malformations concernent les yeux (cataracte, microphtalmie), le système auditif (surdité), le système cardiorespiratoire (persistance du canal artériel, sténose pulmonaire) ou le système nerveux (microcéphalie, retard mental). Ces anomalies ne sont pas toujours décelées à la naissance et peuvent donc se manifester bien après, ce qui justifie une surveillance pendant les premières années de la vie. La rubéole évolutive entraîne aussi un retard de croissance intra-utérin, avec faible poids à la naissance et difficultés de développement ultérieur, ou une atteinte polyviscérale. Les décès (environ 20 % des enfants contaminés meurent dans les premières années de la vie) et les retards psychomoteurs sont fréquents. Une rubéole diagnostiquée dans le premier trimestre de la grossesse conduit à discuter d'un avortement thérapeutique.

La recherche de l'infection par le virus de la rubéole, par réaction sérologique, doit être effectuée chez toutes les femmes enceintes non immunisées chaque mois pendant les quatre premiers mois de grossesse. En outre, celles-ci doivent éviter tout contact avec des personnes contagieuses – en particulier avec des enfants.

La vaccination des jeunes femmes non immunisées est une priorité. Cependant, elle ne doit pas être réalisée pendant la grossesse car il s’agit d’un vaccin vivant, potentiellement tératogène. Si, par mégarde, la vaccination était effectuée pendant une grossesse non connue, elle ne justifie pas, à elle seule, une interruption de grossesse.

Voir : conseils pour les voyageurs.

  DOCUMENT   larousse.fr    LIEN