Découverte d’un nouveau gène impliqué dans les myopathies

PUBLIÉ LE : 21/01/2013
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

        ACTUALITÉ SCIENCE
Il y a encore très peu de temps, la myopathie à agrégats tubulaires faisait partie des maladies rares dont l’origine génétique demeurait obscure. Aujourd’hui, le voile vient d’être levé et le gène à l’origine de la maladie découvert. Ces résultats ouvrent de nouveau espoirs pour le développement de thérapies ciblées.
Le terme de myopathie regroupe une centaine de maladies, pour la plupart d’origine génétique, caractérisées par une faiblesse musculaire. Malgré de belles avancées scientifiques, certaines de ces maladies n’ont pas encore été associées à un gène précis, empêchant un diagnostic génétique efficace et augmentant le risque de récurrence de la maladie dans les familles atteintes.
La myopathie à agrégats tubulaires faisait jusqu’ici partie de ce groupe.

Des agrégats tubulaires dans les cellules musculaires
Cette myopathie se caractérise par une anomalie morphologique particulière des fibres musculaires, montrant une accumulation de « tubules membranaires » régulièrement agencés. Ces agrégats apparaissent aussi en tant que symptôme secondaire dans diverses troubles musculaires, comme les crampes d’efforts ou les myopathies provoquées par une intoxication à l’alcool ou à la drogue. Ils s’accumulent également avec l’âge dans les muscles des personnes en bonne santé.
Des scientifiques de l’Institut de génétiques et de biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch*, en collaboration avec des équipes de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris) et de la Faculté de médecine de Marseille, sont partis à la recherche du gène responsable de la myopathie à agrégats tubulaires. Pour l’identifier, les chercheurs ont d’abord effectué un important travail de caractérisation des patients qui leur a permis de rassembler des familles atteintes de la forme génétique de la maladie. Grâce au séquençage à haut débit de l’ADN, la totalité de leur exome (ensemble des gènes exprimés, soit environ 1,5 % du génome) a pu être séquencé en trois semaines environ.

Le gène STIM1
Les scientifiques ont ainsi découvert que des mutations dominantes, localisées dans le gène STIM1, étaient responsables de la myopathie à agrégats tubulaires. La protéine codée par ce gène est un facteur clé dans la régulation du calcium, un messager majeur dans la genèse des contractions musculaires. STIM1 permet en effet de mesurer et de moduler le niveau de calcium dans le muscle. On savait déjà que l’absence de cette protéine était responsable d’un syndrome d’immunodéficience sévère associé à une hypotonie musculaire. Dans le cas des patients atteints de la myopathie à agrégats tubulaires, c’est une hyperactivation du gène STIM1 qui est observée. Elle entraîne une perturbation de l’équilibre calcique qui serait responsable de l’apparition des agrégats dans les cellules musculaires, ainsi que de la faiblesse musculaire.

De nouveaux espoirs thérapeutiques
Ces résultats sont particulièrement importants car de nombreuses myopathies sont dues à une dérégulation des mécanismes contrôlant le calcium. Des molécules à visée thérapeutique étant déjà utilisées pour moduler le calcium, cela laisse espérer le développement rapide de thérapies ciblées pour le traitement de la myopathie à agrégats tubulaires. Ces traitements pourraient en outre être utilisés dans d’autres maladies présentant des symptômes similaires.


Note :
* Unité Inserm 964, équipe « mécanismes des maladies neuromusculaires » dirigée par Jocelyn Laporte.
Source :
D’après un communiqué de l’IGBMC : http://www.igbmc.fr/society/actualite/85/
J. Böhm et coll., Constitutive activation of the calcium sensor STIM1 causes tubular aggregate myopathy. American Journal of Human Genetics du 17 janvier 2013

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Des pansements pour régénérer les articulations

COMMUNIQUÉ | 14 MAI 2019 - 12H14 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

TECHNOLOGIE POUR LA SANTE


Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg au sein de l’Unité 1260  » Nanomédecine régénérative » ont mis au point un implant qui, appliqué comme un pansement, permet de régénérer les cartilages en cas de lésions importantes des articulations ou d’arthrose débutante. Les détails de cette innovation validée en phase préclinique sont publiés ce jour dans Nature communication.

L’allongement de l’espérance de vie et l’augmentation des traumatismes accidentels nécessitent une augmentation des interventions chirurgicales visant à remplacer une articulation défectueuse. Parmi les pathologies chroniques, l’arthrose, décrite comme une destruction du cartilage touchant toutes les structures de l’articulation, dont l’os et le tissu synovial, qui tapisse l’intérieur des articulations représente un réel problème de santé publique. Selon le diagnostic médical, plusieurs options thérapeutiques sont possibles allant de la microgreffe à la pose d’une prothèse. Néanmoins, ces interventions sont toutes invasives et/ou douloureuses pour le patient, avec une efficacité limitée et des effets secondaires.
Aujourd’hui, en dehors de la pose de prothèses, on se contente en réalité de réparer provisoirement le cartilage des articulations et d’alléger les douleurs.  Les traitements consistent surtout à injecter des anti-inflammatoires ainsi que de l’acide hyaluronique pour améliorer la viscosité de l’articulation. Des cellules souches peuvent être aussi utilisées, notamment parce qu’elles sécrètent des molécules capables de contrôler l’inflammation.
Dans ce contexte et afin de régénérer ce tissu conjonctif, souple et souvent élastique qui recouvre nos articulations et permet aux os de bouger et de glisser l’un par rapport à l’autre, une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université de Strasbourg vient de mettre au point un pansement pour le cartilage – inspiré des pansements de nouvelle génération qui forment comme une seconde peau sur les plaies cutanées. Avec les pansements développés par la chercheuse et son équipe, la réponse thérapeutique passe un nouveau cap. On n’est plus seulement dans la réparation, on parle réellement de régénération du cartilage articulaire.

L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg 1260 sous la direction de Madame Benkirane-Jessel a en effet mis au point une technique innovante d’implant ostéoarticulaire, capable de reconstituer une articulation endommagée et dont l’application peut être comparée à celle des pansements. « L’implant que nous avons développé se destine à deux cas en particulier, d’une part les grandes lésions du cartilage et d’autre part les arthroses débutantes. » explique la chercheuse.

Dans le détail, ces pansements articulaires  sont composés de deux couches successives. La première, qui fait office de support (pansements classiques), est une membrane composée de nanofibres de polymères et dotée de petites vésicules contenant des facteurs de croissance en quantités similaires à celles que nos cellules sécrètent elles même. La seconde est une couche d’hydrogel chargée d’acide hyaluronique et de cellules souches provenant de la moelle osseuse du patient lui-même, ce sont ces cellules qui, en se différenciant en chondrocytes (cellules qui forment le cartilage) vont régénérer le cartilage de l’articulation.

Les scientifiques entrevoient un avenir prometteur pour leur « pansement à cartilage » : en plus de l’articulation du genou et de l’épaule, celui-ci pourrait aussi être utilisé pour l’articulation temporo-mandibulaire, liée à la mâchoire. Assez handicapante, celle-ci peut conduire à des douleurs, des bruits articulaires mais surtout à une baisse de l’amplitude de l’ouverture de la bouche. L’équipe de chercheurs a d’ores et déjà mené des essais concernant des lésions cartilagineuses chez le petit animal, la souris et le rat, ainsi que chez le grand animal, la brebis et la chèvre, des modèles très adaptés à l’étude comparée des cartilages avec l’homme. L’objectif est de lancer un essai chez l’homme avec une petite cohorte de 15 patients.


Ce projet a été soutenu par la Satt conectus, L’ANR et la grande région Est.

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Interface cerveau-machine (ICM)

Agir par la pensée

MODIFIÉ LE : 01/09/2015 PUBLIÉ LE : 11/08/2017 TEMPS DE LECTURE : 7 MIN

Une interface cerveau-machine (ICM) désigne un système de liaison directe entre un cerveau et un ordinateur, permettant à un individu d’effectuer des tâches sans passer par l’action des nerfs périphériques et des muscles. Ce type de dispositif permet de contrôler par la pensée un ordinateur, une prothèse ou tout autre système automatisé, sans solliciter ses bras, mains ou jambes. Le concept remonte à 1973 et les premiers essais chez l’homme datent du milieu des années 90.

Dossier réalisé en collaboration avec François Berger, directeur du laboratoire de technologie translationnelle Clinatec (CEA/CHU de Grenoble/Inserm/Université Joseph Fourier, Grenoble) et Jérémie Mattout, chercheur dans l’équipe Dycog du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard, Lyon)
 
               
Comprendre les ICM
En cours de développement dans différents laboratoires à travers le monde, les interfaces cerveau-machine (ICM) sont des dispositifs qui devraient permettre à des personnes souffrant de handicaps majeurs de retrouver une certaine autonomie. Des individus tétraplégiques ou atteints du locked-in syndrome (le patient pense, mais il ne peut bouger que les paupières) pourraient par exemple contrôler un exosquelette grâce la pensée pour se déplacer, des personnes amputées pourraient contrôler les mouvements de leur prothèse par la pensée, des personnes ayant perdu la parole pourraient parler via un ordinateur, toujours grâce à la pensée… Les applications potentielles sont nombreuses, y compris pour les personnes en bonne santé avec par exemple le domaine des jeux vidéos.

Comment ça marche ?
La structure d’une ICM comprend un système d’acquisition et de traitement des signaux cérébraux, un système de classification puis de traduction de ces signaux en commande (écriture sur écran, mouvement de fauteuil roulant ou de prothèse...).
Concrètement, l’utilisateur focalise son attention sur une stimulation extérieure de son choix, ou bien imagine effectuer un mouvement. Cela génère une activité cérébrale caractéristique et mesurable à l’aide de capteurs. Ces signaux sont transmis à un ordinateur qui les analyse pour en extraire les données utiles, puis les transforme en commande pour la machine (prothèse, exosquelette, fauteuil roulant, interface logicielle, voix artificielle…).
Ces systèmes fonctionnent le plus souvent en boucle fermée (ou boucle de rétroaction), permettant à l’utilisateur de progresser dans la maîtrise de l’ICM. L’utilisateur observe le résultat de sa commande cérébrale, puis adapte sa pensée, affinant peu à peu la précision de l’action produite par le système. Les recherches s’inspirent aussi des algorithmes d’apprentissage automatique pour rendre la machine adaptative et capable d’affiner son interprétation des activités cérébrales de l’utilisateur au cours du temps.
L’utilisation de ces interfaces n’est pas toujours intuitive et la phase d’adaptation et d’apprentissage peut être longue pour parvenir à maîtriser l’outil. Certaines études estiment que la part de la population qui ne peut réussir à contrôler les systèmes actuels pourrait atteindre 30%. Ceci explique en partie pourquoi, malgré les récents progrès de ce domaine de recherche, ces applications ne sont pas encore disponibles sur le marché.
 
Enregistrer les signaux électriques
La première étape nécessaire au fonctionnement d’une ICM consiste à enregistrer l’activité cérébrale. Le plus souvent, des électrodes sont placées sur le crâne, sur le cortex ou dans le cerveau, afin d’enregistrer les signaux électriques émis par les neurones à l’occasion d’une pensée particulière.
Il existe ainsi trois modes d’enregistrement :
* Invasif : Une grille d’électrodes est implantée dans le cortex. Elle enregistre les signaux d’une population de neurones avec une très grande précision spatiale, mais cette méthode est encore associée à un risque de complications et de perte de signal à long terme. Elle n’a été jusqu’ici testée que chez un très faible nombre de patients volontaires, aux Etats-Unis.
* Semi-invasif : Une grille d’électrodes est placée sous la dure-mère, la membrane qui entoure le cerveau juste sous la boîte crânienne. La résolution spatiale est un peu moins bonne qu’avec une implantation dans le cortex, mais les risques de complication sont moindres et des applications médicales sont rapidement envisageables. Une équipe française (Clinatec, Grenoble), a récemment développé un implant de ce type (Wimagine), composé de deux lots de 64 électrodes sans fil.
* Non-invasif : Le patient porte un casque en tissus équipé de multiples électrodes pour mesurer l’électroencéphalogramme (EEG). La résolution spatiale est limitée et la durée d’enregistrement ne dépasse guère la journée. Toutefois ce système est peu cher, facile d’utilisation et permet d’envisager de nombreuses applications, y compris pour le grand public. De fait, c’est aujourd’hui le mode d’enregistrement le plus utilisé.
Le choix du mode d’enregistrement dépend de l’objectif recherché et des applications. Dans tous les cas, les électrodes peuvent être retirées en cas de problème.
Un logiciel interprète les signaux
Les électrodes utilisées pour l’enregistrement sont reliées à un logiciel externe, qui classe, analyse et interprète les signaux cérébraux, puis les restitue sous forme de commandes qu’exécute la machine contrôlée.
Selon la tâche à effectuer grâce à l’ICM, les signaux cérébraux enregistrés sont plus ou moins nombreux et profonds, et plus ou moins difficiles à traiter. Plusieurs dimensions rentrent en compte dans l’analyse : la durée des signaux, leur fréquence et leur répartition dans l’espace. Un prétraitement et un filtrage permettent de débarrasser les signaux enregistrés du bruit de fond. Le signal caractérisant l’intention est ensuite extrait, et ses composantes sont classées pour ne conserver que les informations utiles.
Des équipes françaises, notamment à l’Inserm (équipe DYCOG du Centre de recherche en neuroscience de Lyon), se sont associées pour développer un logiciel de traitement de ces signaux en temps-réel. Baptisé OpenViBE et libre d’accès, ce logiciel est destiné aux chercheurs qui travaillent sur les interfaces cerveau-machine pour des applications dans le domaine de la santé ou du multimédia (les jeux vidéo en particulier).
Les applications en santé
De nombreuses équipes de recherche travaillent au développement d’ICM destinées à la manipulation d’exosquelettes, des dispositifs de soutien destinés à des personnes totalement paralysées, afin de leur permettre de se lever, de se déplacer et d’effectuer différents mouvements. Mais bien d’autres applications sont envisagées : contrôler un fauteuil roulant ou une prothèse de membre, faire parler ou écrire un ordinateur. Aux Etats-Unis, des chercheurs ont déjà réussi à obtenir le contrôle à distance d’un bras robotisé par des personnes tétraplégiques.

Une femme tétraplégique contrôle un bras robotisé par la pensée – reportage – 4 min 29 – Nature video (2012)
En France, des chercheurs du CRNL ont développé une ICM permettant d’écrire en sélectionnant par la pensée des lettres présentées sur un écran. Des lignes et des colonnes de lettres sont successivement surlignées sur l’écran et quand la lettre recherchée apparaît, l’individu focalise son attention sur elle. Le logiciel sait interpréter les signaux cérébraux émis par ce laps de concentration et sélectionne la lettre.

Et demain, soigner des troubles psychiatriques ?
La boucle de rétroaction instaurée par une ICM peut permettre à l’utilisateur de prendre conscience de son activité cérébrale pour apprendre à la contrôler. C’est le principe général du biofeedback (ou neurofeedback lorsqu’il s’applique au cerveau). Ce principe pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques, notamment pour réduire les troubles de l’attention, en complément des approches médicamenteuses. A Lyon, le CRNL est à l’origine d’un partenariat public-privé visant à développer des dispositifs de ce type reposant sur des interfaces ludiques. Les chercheurs prévoient de lancer une étude clinique pour évaluer leur effet chez des enfants atteints de troubles de l’attention.

Les enjeux de la recherche
Améliorer la biocompatibilité et l’intégration des implants dans le cerveau
Les grilles d’électrodes invasives dont on dispose actuellement ne sont pas biocompatibles. Lorsqu’on les implante dans le cortex, elles déclenchent une réaction de défense des tissus. Les cellules gliales encapsulent l’implant, aboutissant à une perte de signal au bout d’un certain temps. En utilisant des nanotechnologies et des matériaux particuliers comme du diamant ou du graphène, les chercheurs tentent de rendre ce type de dispositif symbiotique avec le cortex. Ainsi, une équipe Inserm a récemment conçu un capteur 100% biocompatible en matériau organique, offrant une qualité d’enregistrement des signaux excellente.
En outre, les dispositifs actuels amplifient les signaux reçus à distance, créant ainsi un bruit de fond qui nuit à la qualité du traitement des enregistrements. Les chercheurs tentent d’améliorer l’intégration des électrodes dans le cortex. Un projet consiste ainsi à développer des électrodes souples qui seraient incorporées dans le cerveau à l’aide de micro aiguilles biodégradables. En parallèle, des équipes poursuivent le travail de miniaturisation des électrodes.
Aboutir à un bénéfice clinique réel
Ces travaux n’auront de sens clinique que s’ils améliorent le quotidien de personnes souffrant de handicaps. Au-delà de la prouesse technologique que représente la possibilité de piloter un objet par la pensée, l’objectif final est que ces personnes puissent à terme se déplacer, communiquer, être indépendantes. Pour cela, l’amélioration des implants et des logiciels de traitement des signaux cérébraux doit s’accompagner d’une amélioration des outils mis à disposition des patients, par exemple un exosquelette complet pour les personnes tétraplégiques. Les chercheurs y travaillent.


De nouveaux dilemmes éthiques
Ces nouvelles interfaces entre l’Homme et les machines suscitent bien des questions sur le plan éthique. Comment garantir une égalité de traitement pour tous les malades avec ces dispositifs, compte tenu de leur coût et de leur difficulté d’accès prévisibles ? Comment distinguer la responsabilité de l’Homme de celle de la machine lors d’un défaut de fonctionnement de l’ICM ? Le neurofeedback a‑t-il des effets secondaires et peut-on imaginer des systèmes qui influeraient sur le cerveau de manière indésirable ? Les chercheurs soulèvent déjà et débattent en dehors même de leur communauté de ces questions qui pourraient devenir de plus en plus aigües, au fur et à mesure des avancées dans ce domaine.L’Agence de la biomédecine est déjà mobilisée et a commencé un travail interne d’évaluation de projets et de recommandations sur ce qui est éthiquement acceptable ou pas.

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20 % des réactions aux produits de contraste en radiologie sont de réelles allergies

COMMUNIQUÉ | 27 SEPT. 2018 - 17H51 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE


Une équipe du Pôle Imagerie-Explorations-Recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont mené la première étude multicentrique prospective nationale sur les réactions allergiques aux produits de contraste en radiologie. 31 centres en France réunissant des investigateurs radiologues, allergologues, anesthésistes et biologistes ont permis d’étudier 245 cas d’hypersensibilité aux produits de contraste. Promue par l’AP-HP, cette étude, financée par le programme hospitalier de recherche clinique régional de 2003, montre que l’allergie est responsable de plus de 20% des réactions d’hypersensibilité aux produits de contraste et recommande que les patients diagnostiqués allergiques, ayant un grand risque de récidive, fassent l’objet d’un suivi s’appuyant sur des tests cutanés réalisés chez un allergologue spécialisé en allergologie médicamenteuse. Ces travaux ont été publiés dans la revue EClinicalMedicine du Lancet dans son numéro de juillet 2018.

 En radiologie, les patients peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits de contraste iodés (pour les scanners) et gadolinés (pour les IRM) qu’on leur injecte lors de l’examen. Les réactions sont de type urticaire, angioedème, bronchospasme, hypotension ou choc anaphylactique. Les réactions sévères, rares, surviennent quelques minutes après l’injection et nécessitent de la part des équipes d’imagerie un diagnostic et une prise en charge rapides.
Pour les produits de contraste iodés, les réactions ont été longtemps faussement étiquetées « allergie à l’iode » et confondues avec les réactions aux produits de la mer ou aux désinfectants cutanés.
Mais la réelle allergie à un produit de contraste est diagnostiquée par une élévation des marqueurs plasmatiques de tryptase et d’histamine durant la première heure suivant la réaction et par des tests cutanés intradermiques à réaliser entre six semaines et six mois après celle-ci. Les quelques études rétrospectives menées a posteriori sur la performance de ce type de test cutané ont montré qu’entre 13 et 65% des réactions étaient réellement d’origine allergique, selon les populations testées. Néanmoins ces études péchaient par un manque de données cliniques, en particulier le nom du produit injecté, ou par des tests incomplets ou pratiqués tardivement, ou elles mélangeaient les réactions immédiates et les réactions retardées.
Une équipe du Pôle imagerie-explorations-recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm, pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont étudié de manière prospective les réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits iodés et gadolinés. Cette étude multicentrique a été menée dans 31 centres français équipés pour réaliser les tests cutanés six semaines à six mois après une réaction.
Après avoir reçu un produit de contraste pour un examen de radiologie, 245 patients présentant une réaction immédiate ont eu un prélèvement sanguin dans la première heure suivant celle-ci afin de mesurer le taux d’histamine et de tryptase dans leur plasma. Ils se sont vus proposer, six semaines après, un rendez-vous chez l’allergologue afin de tester tous les produits de contraste existants (10 iodés ou 5 gadolinés).
Les tests cutanés ont révélé trois types de réactions : allergiques (si test positif au produit de contraste dilué); potentiellement allergiques (si test positif uniquement au produit pur) et non allergiques. Ils ont permis d’identifier 41 patients allergiques aux produits iodés et 10 patients allergiques aux produits gadolinés.

Les résultats obtenus ont montré que plus la réaction était sévère, plus le mécanisme allergique révélé par le test cutané était fréquent : 9,5% dans les réactions cutanées ; 22,9% dans les réactions modérées ; 52,9% dans les réactions mettant en jeu le pronostic vital et 100% quand il y avait arrêt cardiaque.
De la même façon, les taux d’histamine et de tryptase plasmatique augmentaient en fonction de la sévérité de la réaction. La présence de signes cardiovasculaires était également très fortement liée à un mécanisme allergique.

Le groupe de patients potentiellement allergiques présentait des symptômes cliniques et des dosages d’histamine et de tryptase intermédiaires entre le groupe des patients allergiques et ceux non allergiques. Ce qui suggère qu’une partie d’entre eux sont véritablement allergiques au produit de contraste.
Les équipes ont également étudié les réactions croisées avec d’autres produits de contraste différents de celui responsable de la réaction : 62,7% des patients allergiques avaient une réaction croisée à un ou plusieurs produits testés purs.

Cette étude montre ainsi que 21% des réactions d’hypersensibilité en radiologie sont véritablement dus à une allergie aux produits de contraste.
Les patients allergiques présentent un grand risque de récidive si on leur réinjecte un produit de contraste donnant un test cutané positif.
Les patients ayant manifesté des symptômes sévères (choc anaphylactique ou signes cardiovasculaires) devraient bénéficier d’un dosage d’histamine et de tryptase au décours de la réanimation et de tests allergologiques dans les six mois qui suivent, afin de déterminer l’origine allergique ou non de leur réaction, et surtout de savoir quels produits seront contre indiqués ou autorisés pour les injections futures.

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