Identification de marqueurs précoces de maladies neurodégénératives chez des personnes à risque
COMMUNIQUÉ | 12 DÉC. 2017 - 15H32 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



Une étude promue par l’AP-HP a montré pour la première fois que des individus asymptomatiques risquant de développer une dégénérescence fronto-temporale (DFT) ou une sclérose latérale amyotrophique (SLA), car porteurs de la mutation c9orf72, présentent des altérations cognitives, anatomiques et structurelles très précoces, avant l’âge de 40 ans.
L’identification de ces marqueurs avant l’apparition des symptômes de la maladie est une découverte majeure car de tels marqueurs sont essentiels pour la mise au point d’essais thérapeutiques et le suivi de leur efficacité.
Cette étude menée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – Inserm / CNRS / UPMC – à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, par le Dr Isabelle Le Ber, Anne Bertrand et Olivier Colliot (chercheur CNRS),  a bénéficié d’un financement dans le cadre du programme de recherche translationnelle en santé (PRT-S).
Ses résultats ont été publiés le 02 décembre 2017 dans JAMA Neurology.

Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Certains développements précliniques ciblant ce gène offrent des perspectives thérapeutiques encourageantes. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ces thérapeutiques potentielles, l’identification de marqueurs pour détecter l’apparition des lésions au stade précoce et suivre l’évolution de la maladie est indispensable.
En effet, il est maintenant établi que les maladies neurodégénératives causent des modifications biologiques et morphologiques plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Ces stades pré-symptomatiques représentent probablement la meilleure fenêtre d’intervention thérapeutique pour stopper le processus neurodégénératif avant qu’il ne cause des dommages irréversibles au niveau du cerveau. L’objectif de ce travail est donc d’identifier des marqueurs du début du processus lésionnel, de la conversion clinique, c’est-à-dire de l’apparition des premiers symptômes cliniques et de la progression de la maladie.

Cette étude multimodale a été réalisée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, sur une large cohorte de 80 personnes asymptomatiques porteuses de la mutation c9orf72, donc à risque de développer une DFT ou une SLA dans quelques années. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois (analyses neuropsychologiques, structurelles et micro-structurelles de la substance blanche du cerveau, du métabolisme cérébral, examens biologiques et cliniques) afin d’identifier des marqueurs cliniques, biologiqu

Les résultats de cette étude ont montré pour la première fois des altérations cognitives et structurelles très précoces chez des sujets de moins de 40 ans, qui sont détectables en moyenne 25 ans avant le début des symptômes. Des troubles praxiques (difficultés dans la réalisation de certains gestes) apparaissent de façon précoce. Ce ne sont pas des symptômes classiques des DFT, et l’une des hypothèses est qu’ils pourraient être dus à une modification précoce du développement de certaines régions cérébrales, peut-être liée à la mutation. De façon intéressante, des altérations de la substance blanche du cerveau, détectées précocement par l’IRM, prédominent dans les régions frontales et temporales, les régions cibles de la maladie, et pourraient donc constituer l’un des meilleurs biomarqueurs de la maladie. Dans son ensemble, cette étude apporte une meilleure compréhension du spectre de la maladie causée par des altérations de c9orf72.

La mise en évidence de biomarqueurs à des stades très précoces est un premier pas vers le développement d’outils nécessaires à l’évaluation de nouveaux traitements. En effet, afin de prévenir l’apparition de la maladie il est nécessaire d’administrer des médicaments aux stades présymptomatiques et donc de développer des outils qui permettent de savoir quand commencer le traitement et de mesurer son efficacité.

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Un outil pour prédire le déclin cognitif dans la maladie de Parkinson 10 ans après son apparition

COMMUNIQUÉ | 29 JUIN 2017 - 14H21 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Une étude internationale à laquelle ont participé des médecins de l’AP-HP et des chercheurs de l’Inserm, de l’UPMC, et du CNRS au sein de l’ICM s’est penchée sur l’identification d’un score clinico-génétique prédictif du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Le déclin cognitif est une des caractéristiques les plus handicapantes qui se manifeste chez certains patients au cours de la maladie de Parkinson. Pouvoir prédire son apparition dix ans après le déclenchement de la maladie représente un intérêt majeur pour la prise en charge et la mise en place d’essais cliniques ciblés pour ces patients.
Cette étude, publiée dans The Lancet Neurology et financée notamment par les NIH, associe des équipes américaines de  la Harvard Medical School et de Brigham and women’s hospital (Boston).

Après quelques années de vie avec la maladie de Parkinson, les patients peuvent souffrir de déficits des fonctions cognitives, en plus des troubles du mouvement qui caractérisent la maladie. Dans cette étude, les chercheurs ont construit un algorithme pour identifier les patients les plus sujets au déclin cognitif. Il a été conçu à partir des données cliniques et génétiques issues de 9 cohortes de patients atteints de la maladie de Parkinson en Europe et en Amérique du Nord, soit près de 3200 patients suivis pendant 30 ans, de 1986 à 2016.

En France, la cohorte DIG-PD promue par l’AP-HP et coordonnée par le Pr Jean-Christophe Corvol du Département de Neurologie et responsable du Centre d’Investigation Clinique à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, est issue du projet, appelé « Interaction gène/médicament et maladie de Parkinson – DIG-PD ». La cohorte française a suivi plus de 400 patients annuellement pendant 6 années.
Plusieurs facteurs ont été pris en compte et analysés. L’âge de déclenchement de la maladie, la sévérité motrice et cognitive, le niveau d’éducation, le sexe, la dépression ou encore la mutation du gène de la β-glucocérébrosidase s’avèrent être les prédicteurs les plus importants du déclin cognitif et ont été ajoutés au modèle prédictif développé par les chercheurs. L’étude révèle également que l’éducation aurait un rôle dans la survenue du déclin et que ce facteur serait associé à une « réserve cognitive » dont les patients disposeraient.

A partir de ces données, le score clinique développé par les chercheurs prédit de manière précise et reproductible l’apparition des troubles cognitifs dans les 10 ans qui suivent le déclenchement de la maladie. Il a été mis au point grâce à des analyses génétiques et cliniques issues des 9 cohortes, soit plus de 25 000 données associées analysées.
Cet outil représente un intérêt majeur pour le pronostic du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il pourrait également permettre d’identifier de manière plus précise les patients à haut risque de développer de tels troubles pour leur permettre d’anticiper une prise en charge adaptée ou de participer à des essais cliniques ciblés.

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Horloge biologique : à chaque organe, son rythme

COMMUNIQUÉ | 08 FÉVR. 2018 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Howard Cooper (Unité Inserm 1208 ” Institut cellule souche et cerveau”) en collaboration avec des collègues américains fournit pour la première fois une cartographie inédite de l’expression des gènes, organe par organe, et selon le moment de la journée ; un travail colossal commencé il y a dix ans et qui a nécessité deux ans d’analyse. Ces résultats publiés dans Science montrent combien il est important de tenir compte de l’horloge biologique pour administrer les médicaments au bon moment afin d’améliorer leur efficacité et d’en réduire les effets indésirables. Les chercheurs préparent désormais un atlas qui sera disponible pour l’ensemble de la communauté.

Environ deux tiers des gènes codant pour des protéines sont exprimés de façon cyclique au cours des 24 heures avec des pics en matinée et en début de soirée. Néanmoins, cette expression varie beaucoup d’un tissu à l’autre confirmant que, en plus de l’horloge centrale interne, chaque organe exprime sa propre horloge. Une équipe Inserm le prouve pour la première fois chez une espèce diurne et fournit une cartographie spatio-temporelle inédite de l’expression circadienne des gènes pour l’ensemble des organes. Ces travaux marquent une avancée majeure dans le domaine de la chronobiologie.

Jusque-là, les études destinées à explorer le rythme circadien dans les différents organes étaient menées principalement chez des animaux modèles comme la drosophile (travaux récompensés l’année dernière par le prix Nobel) et les espèces nocturnes, en particulier la souris. L’horloge circadienne étant principalement synchronisée par le cycle de lumière jour-nuit, il aurait été tentant d’inverser le cycle pour obtenir des données chez les animaux diurnes. Mais les rongeurs ne sont pas seulement en décalage de phase par rapport à l’homme, ils ont aussi un mode de vie très différent : un sommeil fragmenté de jour comme de nuit contre un sommeil plus consolidé pendant la nuit pour les diurnes ou encore une alimentation permanente pendant la phase d’éveil nocturne alors que les hommes prennent  des repas répartis de façon régulière. Autant de facteurs qui contribuent également à la synchronisation de l’horloge biologique. Il était donc temps de travailler chez des espèces plus proches de l’homme pour en savoir plus chez ce dernier.

Pour cela, les chercheurs ont analysés les ARNs de plus de 25 000 gènes de 64 organes et tissus, toutes les deux heures et pendant vingt-quatre heures, chez des primates non humains. Les organes principaux ont été passés au crible ainsi que différentes régions du cerveau. Au total, les chercheurs ont analysé 768 prélèvements. Un travail colossal commencé il y a dix ans et qui a nécessité deux ans d’analyse ! Pour chacun d’entre eux, ils ont recherché, quantifié et identifié les ARN présents dans les cellules. Ces ARN deviennent ensuite des protéines ou restent à l’état d’ARN avec des propriétés régulatrices sur d’autres molécules. C’est ce qu’on appelle le transcriptome.
 
80% des gènes réglés sur l’horloge biologique assurent les fonctions essentielles des cellules
Les auteurs ont constaté que 80% des gènes exprimés de façon cyclique, codent pour des protéines assurant des fonctions essentielles de la vie des cellules comme l’élimination des déchets, la réplication et la réparation de l’ADN, le métabolisme, etc. Mais, il existe une très grande diversité des transcriptomes, c’est-à-dire de l’ensemble des ARN, présents dans les cellules des différents échantillons au cours des 24 heures.

Le nombre de gènes exprimés de façon cyclique varie en nombre (environ 3000 dans la thyroïde ou le cortex préfrontal contre seulement 200 dans la moelle osseuse) et en nature : moins de 1% des gènes « rythmiques » dans un tissu le sont également dans les autres tissus.

Même les treize gènes connus de l’horloge biologique, que les auteurs s’attendaient à retrouver de façon cyclique dans tous les échantillons, n’y sont finalement pas tous présents, pas dans les mêmes quantités ou pas au même moment. Les seuls points communs entre ces 64 tissus sont finalement les pics bien définis d’expression des gènes au cours de la journée : en fin de matinée et en début de soirée. Le premier, le plus important, survient entre 6 et 8 heures après le réveil avec plus de 11.000 gènes exprimés à ce moment-là dans l’organisme. Et le second moins intense voit environ 5000 gènes en action dans les tissus. Puis, les cellules sont quasiment au repos au cours de la nuit, particulièrement lors de la première partie de la nuit.

Ces résultats ont surpris les auteurs par l’ampleur de la rythmicité des organes du primate non humain et des applications possibles. ” Deux tiers des gènes codants fortement rythmés, c’est beaucoup plus que ce à quoi nous nous attendions” clarifie Howard Cooper, directeur de recherche Inserm au sein de l’équipe “Chronobiologie et Désordres Affectifs” de l’Unité Inserm 1208. “Mais surtout, 82% d’entre eux codent des protéines ciblées par des médicaments ou sont des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements. Cela prouve combien il est important de tenir compte de l’horloge biologique pour administrer les médicaments au bon moment de la journée afin d’améliorer l’efficacité et de réduire les effets indésirables. Quelques experts travaillent sur ces questions, notamment dans le domaine du cancer, mais il faut à mon avis aller beaucoup plus loin. C’est pourquoi nous préparons un véritable atlas, sous forme de base de données consultable, pour permettre aux scientifiques du monde entier de connaitre enfin le profil d’expression de chaque gène dans les différents organes au cours de 24 heures “, précise le chercheur.

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Mesures draconiennes requises contre la tuberculose ultra-résistante

Par le 23.01.2007 à 17h09, mis à jour le 23.01.2007 à 17h09

L’émergence et la dissémination d’une souche de tuberculose ultra-résistante en Afrique du Sud, dans la province du KwaZulu-Natal, appelle des mesures urgentes et drastiques, incluant l’isolement des malades, expliquent aujourd’hui trois chercheurs dans la revue PLoS Medicine. Aux grands maux les grands remèdes : cette souche ultra-résistante, très difficile à soigner, représente une lourde menace pour la santé publique, en Afrique et au-delà, soulignent Jerome Singh, du centre de recherche sur le sida (Caprisa) de Durban, en Afrique du Sud, et ses collègues.

L’Organisation mondiale de la santé a sonné l’alerte en septembre dernier. Des bacilles ultra-résistants (UR) de la tuberculose ont été identifiés au début de l’année 2006. Ils résistent à au moins trois des six classes de médicaments utilisés en seconde intention, lorsque les premiers n’ont pas permis de soigner le malade. Ces souches UR sont donc encore plus redoutables que les bacilles mutli-résistants (MR), qui donnent déjà du fil à retordre aux médecins, notamment en Europe de l’Est.

Dans la province du KwaZulu-Natal, déjà lourdement touchée par l’épidémie de VIH/sida, 53 patients atteints de tuberculose UR ont été identifiés en 2006. Un seul des 53 a survécu. La maladie a progressé très vite, soulignent Singh et ses collègues : 16 jours seulement après le prélèvement des échantillons destinés au diagnostic, les 52 patients étaient morts.

L’épidémie de sida, la prise en charge insuffisante des patients, le mauvais dosage et le manque de suivi des traitements ont favorisé l’émergence de la tuberculose UR en Afrique du Sud. La communauté internationale doit surveiller de près la gestion de ce problème, avertit l’un des auteurs, le Dr Padayatchi (Caprisa), qui rappelle que face à l’épidémie de sida le gouvernement sud-africain a nié les faits et réagi de façon «léthargique».

Singh, Padayatchi et Ross Upshur (University of Toronto, Canada), estiment que la gravité de la situation justifie que la liberté de mouvement des patients atteints de tuberculose UR soit restreinte. Leur prise en charge doit se faire dans de bonnes conditions, dans des bâtiments séparés et ils ne doivent pas se mêler au reste de la population tant qu’ils sont contagieux. Par ailleurs ils doivent être correctement pris en charge par le système de santé.

L’Afrique du Sud abrite des milliers de travailleurs migrants, rappellent les chercheurs. Il s’agit aussi d’une destination de plus en plus prisée par les touristes, phénomène qui devrait se renforcer avec l’organisation de la coupe de monde de football en 2010.

Cécile Dumas
Sciences et Avenir.com
(23/01/07)

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