SANTÉ

Maladie de Lyme: les symptômes inexpliqués doivent être pris en charge

Par AFP le 20.06.2018 à 15h51

La Haute Autorité de santé a reconnu mercredi l'existence de symptômes "persistants et non expliqués" chez des patients qui se disent victimes de la maladie de Lyme, sujet d'une controverse qu'elle a appelé à "dépasser" pour "proposer une solution à chacun".

Cette autorité indépendante, qui établit les bonnes pratiques de soins, était très attendue par des associations de malades.
Selon Santé publique France, entre 2009 et 2016, l'estimation annuelle des nouveaux cas de cette maladie transmise par les tiques a varié entre 26.146 et 35.369 en métropole. Mais le réseau de surveillance Sentinelles a estimé le nombre de nouveaux cas en médecine générale à 54.647 en 2016.
La HAS souhaite une "prise en charge thérapeutique globale optimale des patients atteints ou suspects d’être atteints d'une maladie à tiques, afin de répondre à la souffrance des patients dont certains se sentent victimes de déni ou de rejet, et d'éviter l'errance diagnostique et thérapeutique et ses dérives potentielles".

Certaines associations et des médecins réclament la reconnaissance de formes chroniques controversées de la maladie.

La HAS décrit pour sa part "des personnes ayant été potentiellement exposées aux tiques" qui "présentent divers signes cliniques (douleurs musculaire, maux de tête, fatigue, troubles cognitifs), persistants, généralement diffus, non expliqués, pouvant être invalidants".
"En l'état actuel des connaissances, nous ne savons pas si ces signes sont dus à l'existence d'une borréliose de Lyme persistante (après traitement ou non) ou à d'autres agents pathogènes qui seraient transmis par les tiques", écrit-elle. "Il peut aussi s'agir d'autres maladies ou syndromes".

Le risque est un "recours à des tests et des traitements inadaptés, non validés et potentiellement à risque d'effets secondaires". Or "même si les incertitudes scientifiques sont réelles, tous les patients doivent être pris en charge et entendus dans leur souffrance", selon la Haute Autorité.
La HAS regroupent les patients "qui subissent ces signes cliniques depuis plus de six mois et plusieurs fois par semaine", sous un terme plus large: "symptomatologie/syndrome persistante polymorphe après possible piqûre de tique" (SPPT).
Quels que soient leurs résultats de test sanguin (sérologie), elle recommande un traitement contre les symptômes, en attendant d'en savoir plus sur la maladie dont souffre le patient, ainsi qu'un bilan pour en éliminer d'autres (inflammatoires, infectieuses, etc.).
Si ce bilan n'aboutit à aucun diagnostic, un "traitement antibiotique d'épreuve de 28 jours" peut être proposé. Et il ne doit pas être prolongé en dehors de la recherche encadrée par un centre spécialisé des maladies à tiques.

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Des puces pour modéliser et mieux comprendre la maladie de Huntington
COMMUNIQUÉ | 03 JANV. 2018 - 14H43 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



En combinant l’utilisation de neurones issus de souris modèles de la maladie de Huntington, une maladie neurologique d’origine génétique, et la technologie microfluidique, l’équipe de Frédéric Saudou, Directeur de Grenoble Institut des Neurosciences (GIN – Inserm/UGA) et responsable de l’équipe « Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence », en collaboration avec Benoit Charlot, de l’Institut d’électronique des systèmes (CNRS/Université de Montpellier), a reconstitué sur une puce le circuit neuronal atteint chez les patients. Cette étude qui a permis d’identifier un nouveau mécanisme pathogénique, a été publiée dans la revue Cell Reports le 2 janvier 2018.

La maladie de Huntington est une affection d’origine génétique qui touche en France environ 6 000 personnes, et concerne plus de 12 000 porteurs du gène muté, provisoirement indemnes de signes cliniques. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés.

Le gène HTT, responsable de la maladie, synthétise une protéine, la huntingtine, impliquée dans la régulation des dynamiques intracellulaires. À l’état normal, cette protéine contient des répétitions d’un acide aminé, la glutamine. Des répétitions qui peuvent devenir dangereuses : à partir d’un certain seuil (36 glutamines), la huntingtine est mutante et induit la maladie. Et plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt.
Une des caractéristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux régions du cerveau, le cortex et le striatum. Ces deux régions expriment la protéine mutante et dégénèrent dans la maladie de Huntington mais les mécanismes cellulaires impliqués sont encore mal compris. Jusqu’à présent, il était très difficile d’étudier les altérations du circuit avec une résolution subcellulaire.

Grace à l’approche microfluidique qui consiste à fabriquer dans un matériau biocompatible et transparent des chambres de culture et des canaux à l’échelle des cellules, les chercheurs ont pu contrôler la pousse et l’orientation des axones dans des canaux micrométriques pouvant atteindre jusqu’à 500 microns de longueur afin de reconstituer le circuit corticostriatal. Cette étude identifie ainsi les étapes critiques qui étaient altérées lorsque les neurones expriment la huntingtine mutante avec une résolution spatiotemporelle inédite. Cette étude montre le rôle fondamental du cortex dans la genèse des dysfonctions au niveau du circuit entier. En effet, grâce au système microfluidique, les chercheurs ont pu isoler les neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifiés afin de reconstituer des circuits hybrides contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa. L’équipe a ainsi montré que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les dysfonctions du circuit alors même que les neurones du striatum sont sains. À l’inverse, des neurones corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade.

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la dysfonction et la mort sélective de ces deux régions du cerveau. Ces résultats devraient permettre de développer des stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour les patients puisqu’elle identifie le cortex comme une cible d’importance pour empêcher la neurodégénerescence du striatum.

Ce modèle représente également une nouvelle approche pour tester et valider des molécules à intérêt thérapeutique.

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Les antibiotiques perturbent l’efficacité de l’immunothérapie
COMMUNIQUÉ | 03 NOV. 2017 - 13H33 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
CANCER


 Une étude publiée dans la revue Science par des chercheurs de Gustave Roussy, l’Inserm, l’Inra, l’AP-HP, IHU Méditerranée Infection et l’Université Paris-Sud démontre que la prise d’antibiotiques affecte l’efficacité d’un traitement par immunothérapie chez des patients atteints d’un cancer. Or, environ 20% des malades du cancer sont sous antibiothérapie. En analysant le microbiote intestinal de patients par métagénomique, les chercheurs ont montré que la présence de la bactérie Akkermansia muciniphila est associée à une meilleure réponse des patients à l’immunothérapie par anticorps anti-PD-1. De plus, en administrant cette bactérie à des souris comportant un microbiote défavorable, l’activité anti-tumorale de l’immunothérapie est restaurée.

Véritable révolution thérapeutique, l’immunothérapie a prouvé sa supériorité sur le traitement standard dans la prise en charge du mélanome métastatique, du cancer du poumon, du rein ou encore de la vessie mais son efficacité est limitée à une proportion de malades. «Nos travaux expliquent en partie pourquoi certains patients ne répondent pas. La prise d’antibiotiques a un impact négatif sur la survie des malades sous immunothérapies. La composition du microbiote est un facteur prédictif de réussite » résument le Dr Bertrand Routy, médecin hématologue à l’origine de ces travaux et sa directrice, le Pr Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire “Immunologie des tumeurs et immunothérapie” (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy).
Dans une première série, sur 249 patients traités par immunothérapie basée sur l’anti-PD-1/PD-L1 pour un cancer avancé du poumon, du rein ou de la vessie, 28% avaient pris des antibiotiques à cause d’une infection dentaire, urinaire ou pulmonaire mais leur état de santé général n’était pas différent de celui des patients non traités par antibiotiques.

Les résultats de l’étude démontrent qu’en créant un déséquilibre au niveau du microbiote intestinal (ou dysbiose), la prise d’antibiotiques deux mois avant et jusqu’à un mois après le début du traitement a un impact négatif sur la survie sans progression de la maladie  et la survie globale des patients dans ces trois types de cancer.

Un microbiote favorable déterminé par métagénomique
La composition précise du microbiote intestinal a été établie par métagénomique avant puis pendant le traitement sous immunothérapie chez 153 patients atteints d’un cancer du poumon ou du rein. Cette analyse de tous les gènes bactériens présents dans le microbiote intestinal a été menée par l’Inra (MétaGénoPolis, Dr Emmanuelle Le Chatelier). Une composition favorable, enrichie en Akkermansia muciniphila, a été identifiée chez les patients répondant le mieux à l’immunothérapie et chez ceux dont la maladie était stabilisée pendant au moins 3 mois.

Booster un microbiote défavorable
Pour prouver un lien direct de cause à effet entre la composition du microbiote intestinal et l’efficacité de l’immunothérapie, un microbiote favorable (provenant de patients ayant démontré une bonne réponse clinique à l’immunothérapie anti-PD-1) et un microbiote défavorable (provenant de patients en échec) ont été transférés à des souris qui en étaient dépourvues. Les souris transplantées avec le microbiote favorable présentaient une évolution favorable lorsqu’elles étaient traitées par immunothérapie contrairement à celle comportant le microbiote défavorable. Chez ces dernières, l’administration d’Akkermansia muciniphila a permis de restaurer l’efficacité de l’immunothérapie par anti-PD-1. En modifiant le microbiote de la souris, l’efficacité de l’immunothérapie a été rétablie grâce à l’activation de certaines cellules du système immunitaire.
Les résultats d’une équipe américaine (Dr Jennifer Wargo, MD Anderson, Houston, Texas) publiés en même temps dans la même revue viennent appuyer ces données en démontrant que la composition du microbiote de patients atteints d’un mélanome métastatique permet de prédire leur réponse à une immunothérapie anti-PD-1.
Ces travaux se poursuivent dans le cadre du projet Torino-Lumière (programme d’investissement d’Avenir de 9 M€). L’objectif du projet Torino-Lumière est de développer de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique aux immunothérapies des patients porteurs de cancers bronchiques, à partir de l’étude de leur microbiote. Une étude prospective multicentrique a démarré en 2016 avec pour objectif d’établir des signatures bactériennes favorables afin de développer des traitements basés sur une combinaison bactéries/immunothérapies.

À propos de l’immunothérapie
Les immunothérapies ont engendré une révolution thérapeutique en cancérologie. Ces nouvelles immunothérapies, par transfert de lymphocytes T activés ou par anticorps monoclonaux (anti-CTLA4 ou anti-PD1) ou bispécifiques, déclenchent le réveil du système immunitaire du patient.  Elles permettent non seulement de réduire la taille des tumeurs mais aussi, et pour la première fois, de prolonger notablement la survie des malades voire de les guérir de cancers métastatiques ou localement avancés.

À propos du microbiote intestinal
Le microbiote intestinal (anciennement appelé flore intestinale) est un écosystème complexe composé de 100 000 milliards de bactéries, virus, archae, parasites, levures… Ceux-ci colonisent l’intestin dès la naissance et participent à la maturation des défenses immunitaires. Chaque individu est doté d’un microbiote qui lui est propre. Sa composition est dictée par des facteurs génétiques, nutritionnels et environnementaux.

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Progéria – Découverte du mécanisme moléculaire qui préserve les cellules neurales du vieillissement accéléré

COMMUNIQUÉ | 21 JUIN 2012 - 9H29 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE


L’équipe de Xavier Nissan à l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (ISTEM- UEVE U861/Inserm/ AFM) dirigé par le Dr Marc Peschanski, est parvenue à identifier un mécanisme moléculaire qui, dans la progéria, protège les cellules neurales d’un vieillissement accéléré. Ce travail, mené en collaboration avec l’équipe de Nicolas Lévy (Unité Inserm/UMRS910, Faculté de Médecine La Timone – Université de la Méditerranée), a été réalisé grâce aux cellules souches iPS (1). Il permet de comprendre pourquoi les fonctions cognitives des patients atteints de cette maladie sont préservées. L’article est publié en ligne le 21 juin 2012 dans la revue Cell Reports et a été financé notamment par l’AFM-Téléthon.
Le syndrome de Hutchinson-Gilford, connu sous le nom de progéria, est une maladie génétique très rare (une centaine de cas dans le monde) qui induit un vieillissement prématuré et accéléré des patients. La mutation à l’origine de ce syndrome affecte le gène LMNA qui code pour les protéines dites “lamines” A et C. Les lamines interviennent dans le maintien de la structure de la membrane des noyaux cellulaires. Elles donnent au noyau sa forme, la rend rigide et permet les communications à l’intérieur des cellules. Dans le cas de la progéria, c’est la lamine A qui est défaillante. Sous sa forme mutée, elle devient toxique et détériore les membranes du noyau, perturbe le message et cause le vieillissement accéléré des cellules (Figure 1). C’est en 2003 que l’origine de cette maladie a été mise en évidence par l’équipe du Dr Nicolas Lévy, à partir de travaux déjà financés à l’époque par le Téléthon.


L’évolution de ce syndrome est fulgurante : on estime que, chaque année, les enfants atteints vieillissent de plus de dix ans, conduisant à leur décès prématuré entre 13 et 16 ans. Ce vieillissement accéléré touche la plupart des tissus : la peau, les vaisseaux sanguins, le cœur, les os ou encore les muscles. Très rapidement, les patients souffrent de troubles musculaires et squelettiques, d’un retard de croissance (la taille des malades ne dépassant pas 110 cm pour un poids de 15 kg). En revanche, les enfants atteints ne perdent aucune de leurs capacités cognitives, ce qui a depuis toujours été considéré comme un phénomène surprenant, au vu de l’atteinte générale dont ils sont victimes par ailleurs.
Une stratégie efficace
Les équipes d’I-Stem multiplient les succès dans la maitrise du potentiel thérapeutique des cellules souches (embryonnaires ou iPS) comme dans l’identification des mécanismes moléculaires impliqués dans des pathologies rares (2). Cette fois, les chercheurs se sont penchés sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la progéria. Partant du constat que dans ce syndrome, seules les cellules neurales étaient préservées du vieillissement accéléré, les chercheurs ont formulé l’hypothèse selon laquelle un mécanisme moléculaire physiologique présent de façon spécifique dans le système nerveux pouvait expliquer le phénomène. Ils ont identifié ce mécanisme sous la forme d’un contrôle épigénétique inhibiteur de l’expression du gène LMNA, assuré par un microARN qui est naturellement exprimé massivement et uniquement dans les neurones.
Mir9 préserve les cellules neurales
Pour comprendre les mécanismes moléculaires de la progéria, les équipes d’Evry et de Marseille ont prélevé des échantillons de peau chez des malades et en ont dérivé des cellules souches iPS. Ces cellules iPS ont ensuite été différenciées en plusieurs types cellulaires (cellules de peau, d’os, du muscle et du cerveau), ce qui a permis d’observer que toutes ces cellules exprimaient la protéine responsable de ce syndrome (la lamine A) à l’exception d’une, les cellules nerveuses, qui en étaient dépourvus (Figure 2). La préservation des cellules neurales chez les patients atteints de progeria tenait donc à l’absence d’expression du gène LMNA. L’origine de cette absence d’expression restait toutefois inconnue.

Neurones dérivés de cellules souches induites à la pluripotence à partir de prélèvements réalisés chez des patients atteints de progeria. L’ADN est marqué en bleu, les neurones en vert (marquage de la protéine Tuj1). Le marquage de la lamine A devrait être en rouge, mais il est totalement absent dans cette population cellulaire.


Xavier Nissan, I-Stem

Neurones dérivés de cellules iPS progeria
Neurones dérivés de cellules souches induites à la pluripotence à partir de prélèvements réalisés chez des patients atteints de progeria. L’ADN est marqué en bleu, les neurones en vert (marquage de la protéine Tuj1). Le marquage de la lamine A devrait être en rouge, mais il est totalement absent dans cette population cellulaire.
« Nous avions démontré que les neurones présentaient une particularité qui les protégeait du vieillissement accéléré observé dans la progeria. Il restait ensuite à comprendre les mécanismes qui conduisaient à cette absence d’expression de la lamine A au niveau neural. » explique Xavier Nissan. « Pour répondre à cette question, nous sommes partis à la recherche des facteurs qui pouvaient bloquer spécifiquement l’expression de ce gène au niveau du système nerveux central et c’est là que nous avons identifié miR-9 ». Les chercheurs ont en effet mis en évidence le rôle de ce petit ARN, miR-9, membre d’une vaste famille de modulateurs épigénétiques.
« Plusieurs informations nous ont laissé penser que miR-9 était un suspect idéal. D’abord parce que, des travaux précédents avaient montré qu’il était un des microARNs les plus abondants dans les neurones, et ensuite parce qu’il présente la particularité de n’être présent à cette concentration dans aucune autre cellule de l’organisme ». Ainsi, grâce à des manipulations diverses de son expression – en augmentant ou en abaissant sa concentration dans divers types cellulaires – les chercheurs ont non seulement confirmé qu’il contrôlait bien la production de lamine A au niveau de neurones mais également qu’il pouvait corriger les désordres moléculaires associés à la maladie, en restaurant une morphologie normale des noyaux.
L’objectif du Dr Xavier Nissan et de son équipe est désormais de trouver un moyen pour utiliser ou imiter le microARN 9 à des fins thérapeutiques. Plusieurs travaux dans ce sens ont été lancés cette année dans les laboratoires d’I-Stem.
Notes :
(1) Les cellules souches pluripotentes induites (iPS: Induced Pluripotent Stem cells) sont des cellules adultes reprogrammées génétiquement de façon à leur conférer des propriétés similaires à celles de cellules souches embryonnaires. Elles permettent aux chercheurs de disposer d’une source de cellules reproductibles à l’infini en laboratoire, à partir desquelles on peut à volonté créer des populations cellulaires matures en appliquant des protocoles de différenciation.
(2) Novembre 2009 – Première reconstitution d’un épiderme à partir de cellules souches embryonnaires humaines
Août 2011 – Une peau pigmentée grâce aux cellules souches
Mars 2011 – Identification des mécanismes jusqu’alors inconnus impliqués dans la dystrophie myotonique de Steinert.

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