Maladies chroniques du foie: découverte du rôle des lymphocytes T invariants

COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2018 - 12H18 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION



Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle
En collaboration avec l’équipe «Inflammation et stress dans les maladies du foie» du Centre de Recherche sur l’Inflammation (UMR 1149-Inserm-Université Paris Diderot), des équipes des services d’hépatologie, d’anesthésie-réanimation et d’anatomo-pathologie de l’hôpital Beaujon AP-HP, de l’Université Paris Diderot et de l’Institut Cochin (UMR 1016,Inserm–Université Paris Descartes), ont démontré qu’une population particulière de lymphocytes T, appelée « MAIT », jouait un rôle majeur dans l’inflammation et la fibrose associées aux maladies chroniques du foie. Ces cellules pourraient ainsi représenter une stratégie antifibrogénique intéressante pour développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies chroniques du foie. Cette étude a fait le 1er juin 2018 l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.
La cirrhose représente le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie quelle que soit leur cause (principalement abus d’alcool, hépatites virales chroniques et stéatopathie métabolique en France). On estime qu’en France 200 000 à 500 000 individus sont atteints de cirrhose et que plus de 170 000 décès par an sont liés à cette maladie en Europe. A terme, la cirrhose aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation hépatique. En effet, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.
Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose du foie et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Un traitement permettant une régulation de cette réponse inflammatoire pourrait constituer une approche anti-fibrogénique intéressante.
L’équipe du Dr Sophie Lotersztajn (centre de recherche sur l’inflammation Inserm-Université Paris Diderot), en collaboration avec les services d’anesthésie-réanimation (Dr Emmanuel Weiss), d’anatomo-pathologie (Pr Valérie Paradis) et d’hépatologie (Pr Pierre-Emmanuel Rautou) de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Cochin – Université Paris Descartes (Dr Agnès Lehuen) se sont intéressées au rôle des lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) dont la fonction commence juste à être décryptée.
Ces travaux  montrent qu’au cours de la cirrhose, les cellules MAIT du foie et du sang sont activées et qu’elles s’accumulent dans le foie au contact des cellules fibrogéniques dans les septa fibreux. Dans un modèle de souris enrichies en cellules MAIT, la fibrose est exacerbée.
A contrario, les souris déficientes en MAIT sont résistantes au processus fibrogène. Enfin, des études in vitro démontrent que les cellules MAIT interagissent avec les macrophages en augmentant leurs propriétés inflammatoires et avec les myofibrolastes hépatiques en stimulant leurs propriétés profibrogéniques.
Cette étude met donc en évidence le rôle des cellules MAIT dans l’inflammation et la fibrose associés aux maladies chroniques du foie et suggère que cibler ces cellules pourrait constituer une approche thérapeutique antifibrogénique innovante.

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Les dendrimères : un remède aux maladies inflammatoires chroniques ?

COMMUNIQUÉ | 05 MAI 2011 - 14H41 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Vous avez dit dendrimères ? Derrière ce nom se cachent des molécules de synthèse à la forme d’un arbre dont les multiples propriétés sont étudiées par les chercheurs du monde entier. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS au sein du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan et du Laboratoire de Chimie de Coordination ont démontré les effets d’une nouvelle famille de dendrimères sur le système immunitaire. L’injection intraveineuse de dendrimères supprime l’inflammation au niveau de l’articulation et empêche les phénomènes de destruction du cartilage et d’érosion osseuse dans deux modèles animaux qui miment la polyarthrite rhumatoïde humaine. Ce travail publié dans Science Translational Medicine est une première démonstration de l’efficacité de ce type de molécules et ouvre des perspectives dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Schéma d’un dendrimère – © Anne-Marie Caminade, Laboratoire de Chimie de Coordination
Les dendrimères sont des molécules de synthèse dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Les chercheurs les synthétisent et les étudient depuis quelques années pour leur usage potentiel en imagerie médicale, en ingénierie tissulaire, ou encore en nanomédecine.

Des premières études in vitro
Les chercheurs ont récemment montré in vitro que certains dendrimères peuvent interférer avec les cellules du système immunitaire au bénéfice d’une action anti-inflammatoire. En bref, ces molécules interagissent avec des cellules impliquées dans les phénomènes d’inflammation : les monocytes-macrophages, qui ont la particularité de se différencier en ostéoclastes, cellules géantes qui dégradent l’os.
Sur la base de ces premières recherches, les scientifiques ont exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telle que la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune qui affecte environ 1% de la population se caractérise par l’inflammation de l’ensemble des tissus articulaires (cartilage mais aussi os et membrane synoviale) et conduit à des déformations articulaires invalidantes.

Puis chez l’animal
Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux qui miment les effets de la polyarthrite rhumatoïde humaine.
Dans un de ces deux modèles de souris, la maladie se développe spontanément après 4 semaines de vie. Dans l’autre, l’arthrite est induite par injection d’autoanticorps. Les symptômes sont présents chez 100% des animaux. Pour essayer de contrecarrer les effets de la maladie, les chercheurs ont injecté une fois par semaine, ces fameux dendrimères par voie intraveineuse. “Alors que chez les animaux non traités, le cartilage est complètement détruit, chez les souris traitées, le cartilage est préservé et les articulations sont intactes et parfaitement fonctionnelles.” déclare Rémy Poupot, l’un des chercheurs auteur de ce travail. “Il est important également de souligner que les doses administrées (de 1 à 10 mg/kg) sont compatibles avec les doses thérapeutiques chez l’homme.”
Pour élucider le(s) mécanisme(s) mis en jeu, les scientifiques ont quantifié le niveau de cytokine dans le sérum de tous les animaux. Les cytokines sont les substances secrétées par l’organisme. Certaines d’entre elles, les cytokines pro-inflammatoires, ont pour fonction de fortement stimuler la croissance et la prolifération des cellules du système immunitaire. Chez les animaux traités, le taux de cytokine redevient similaire à celui des animaux sains contrairement aux animaux malades non traités chez lesquels ce taux est beaucoup plus élevé.

Selon Rémy Poupot : les dendrimères moduleraient ainsi les effets néfastes d’une activité inflammatoire trop importante qui est à l’origine des maladies inflammatoires chroniques.

Et chez l’homme
A l’heure actuelle, le traitement des maladies inflammatoires chroniques fait souvent appel aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Malheureusement, un tiers des patients ne répond pas à ces traitements qui, de plus, sont extrêmement coûteux (environ 15000 € / patient / an). En parallèle des recherches menées chez l’animal, les chercheurs ont d’ores et déjà testé, in vitro, l’efficacité thérapeutique des dendrimères sur des monocytes humains et des membranes synoviales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces dernières expériences, l’activité anti-ostéoclastique (qui bloque la formation des cellules de dégradation de l’os) est également démontrée. Les dendrimères constituent donc une piste prometteuse pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

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Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

COMMUNIQUÉ | 25 JUIN 2019 - 15H55 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.

Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.
Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.
« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.
De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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Un programme informatique capable de détecter et d’identifier automatiquement des lésions cérébrales

COMMUNIQUÉ | 11 JUIN 2018 - 11H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

La radiologie du futur viendra-t-elle du machine learning ? C’est en tous cas ce que pensent des chercheurs de l’Inserm et d’Inria qui travaillent en collaboration au sein d’Univ. Grenoble Alpes et qui ont développé un programme capable de localiser et de diagnostiquer différents types de tumeurs cérébrales par analyse d’images d’IRM. Ces analyses ont montré des résultats de haute fiabilité avec 100% de localisations exactes et plus de 90% de diagnostics corrects du type de tumeurs. Cette méthode innovante et ses résultats font l’objet d’une étude publiée dans la revue IEEE-TMI.

L’IRM, ou imagerie par résonance magnétique, est la technique d’imagerie médicale de référence dans l’obtention d’images très détaillées du cerveau car elle permet de mettre en évidence de nombreuses caractéristiques des tissus cérébraux.  L’IRM peut produire des images dites quantitatives, c’est-à-dire qui cartographient chacune un paramètre mesurable du cerveau (par exemple le débit sanguin, le diamètre vasculaire…). Bien que la qualité de ces images quantitatives soit plus indépendante du calibrage des appareils de mesure que celle des images classiques obtenues par IRM et qu’elle soit donc plus fiable, ce type de technique est encore peu utilisé en IRM clinique.

C’est sur des protocoles d’exploitation de ces images quantitatives que travaillent des chercheurs de l’Inserm en collaboration avec une équipe de recherche de d’Inria au sein d’Univ. Grenoble Alpes. Les chercheurs ont combiné différents outils mathématiques innovants, pour apprendre à un programme informatique à analyser les images quantitatives issues d’IRM cérébraux et à diagnostiquer d’éventuelles tumeurs.
Dans un premier temps, le programme a appris à reconnaître les caractéristiques de cerveaux en bonne santé. Confronté ensuite à des images de cerveaux atteints de cancers, il est ainsi devenu capable de localiser automatiquement les régions dont les caractéristiques divergent de celles des tissus en bonne santé et d’en extraire les particularités.
Enfin, pour apprendre à l’intelligence artificielle à discriminer les différents types de tumeurs, les chercheurs lui ont ensuite indiqué le diagnostic associé à chacune des images de cerveaux malades qui lui avaient été présentées.

Afin de tester les capacités du programme à différencier les tissus sains des tissus pathologiques, l’équipe de recherche lui a fourni des images qui lui étaient inconnues, issues tantôt de cerveaux en bonne santé, tantôt de cerveaux malades. Le programme devait indiquer si une tumeur était présente dans ces images et être capable de la caractériser. Et l’intelligence artificielle s’est montrée très bonne élève en réussissant à localiser parfaitement (100%) les lésions et à les diagnostiquer de façon très fiable (plus de 90%).

« Aujourd’hui, l’obtention d’images quantitatives ne correspond pas à ce qui se fait en routine clinique dans les services d’IRM », précise Emmanuel Barbier, chercheur Inserm responsable de l’étude. « Mais ces travaux montrent l’intérêt d’acquérir ce type d’images et éclairent les radiologues sur les outils d’analyse dont ils pourront disposer prochainement pour les aider dans leurs interprétations. »

D’ici là, l’équipe de recherche va s’intéresser aux images les plus pertinentes à acquérir pour diagnostiquer le plus finement et avec la plus grande fiabilité possible les tumeurs cérébrales. Elle va donc poursuivre le développement des outils mathématiques destinés à l’amélioration des capacités d’auto-apprentissage de ce programme ; l’objectif à terme étant de parvenir à étendre le potentiel diagnostique de cette intelligence artificielle à d’autres pathologies cérébrales, telles que Parkinson.
Ces outils de machine learning par IRM quantitative appliqués aux tumeurs cérébrales sont actuellement en cours d’évaluation dans le cadre du Plan Cancer porté par l’Inserm, au sein du Programme Hétérogénéité Tumorale et Ecosystème.

Leur développement dans le cadre du diagnostic de la maladie de Parkinson est également en cours via le projet pluridisciplinaire NeuroCoG sur financement IDEX de l’Université Grenoble Alpes.

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