LA MÉMOIRE ET L'OUBLI

L'Alzheimer : l'oeil du neuropsychologue

la mémoire et l'oubli - par Jocelyne de Rotrou et Annie Gosselin dans mensuel n°344 daté juillet 2001 à la page 50 (2767 mots) | Gratuit
Votre mémoire vous joue des tours. Oh, pas grand-chose, mais... Ces quelques oublis de ces dernières semaines vous inquiètent. Et si c'était l'Alzheimer ? Le réseau d'évaluation qui conduit du généraliste au neuropsychologue hospitalier s'attache à faire la part des choses entre déficits mnésiques dus à l'âge, et troubles potentiellement graves.

Al'échelon mondial , toutesles études consacrées au vieillissement démographique attestent du même phénomène : dans la population globale, le nombre de personnes âgées plus de 60 ans et très âgées plus de 75 ans augmente de façon continue. D'un peu moins de 600 millions à la fin des années 1990, la population âgée dépassera le milliard en 2025. Dans les pays développés, à 60 ans, on a en moyenne devant soi quinze à vingt-cinq ans d'existence. Vivre vieux n'est pas inquiétant en soi, mais le devient lorsqu'on perd son autonomie. Or, la survenue de démences* liées à l'âge est un facteur de dépendance.

Parmitoutes les démences, la maladie d'AlzheimerI est la plus fréquente de 50 % à 70 %. Il s'agit d'une affection du système nerveux central caractérisée par l'installation progressive de lésions neuropathologiques spécifiques : les dégénérescences neuro-fibrillaires et les plaques séniles. Ces lésions sont associées à la détérioration progressive des fonctions cognitives : facultés d'attention-concentration, perception, mémoire, langage et intelligence. Cette maladie est actuellement diagnostiquée trop tard. Méconnue à ses débuts, elle est trop souvent confondue avec d'autres affections en particulier les états anxio-dépressifs, voire ignorée, les dysfonctionnements cognitifs étant considérés « normaux pour l'âge ». Pour un expert, le problème actuellement n'est pas tant de porter un diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer au stade démentiel que d'identifier cette maladie au stade prédémentiel ou préclinique. Avant l'expression avérée de la démence, le patient expérimente une série de difficultés cognitives dont les troubles de la mémoire se révèlent les plus précoces et les plus constants. Mais tout trouble de mémoire n'est pas annonciateur de maladie d'Alzheimer. Ces dernières années, différents travaux ont évoqué le concept de MCI mild cognitive impairment 1 pour désigner une population particulière de personnes qui présentent une diminution mineure du fonctionnement cognitif sans retentissement sur les activités de la vie quotidienne. Sans préjuger d'une étiologie, ce concept a le mérite de renforcer les notions, mieux documentées aujourd'hui, de « stades prédémentiel et démentiel », de « risque » de développement de la maladie ou de « conversion », à plus ou moins longue échéance.

Questions clés. Comment différencier les troubles cognitifs normalement associés à l'âge des signes précoces de la maladie d'Alzheimer ? Comment détecter, parmi les sujets MCI, ceux qui développeront une maladie d'Alzheimer ? Quelles sont les modalités de prise en charge des troubles cognitifs - du trouble cognitif normal pour l'âge à la détérioration cognitive globale ? Peut-on prévenir la maladie d'Alzheimer ? Telles sont les principales interrogations en ce domaine. Elles sont au centre des préoccupations des cliniciens de l'hôpital Broca. Dès 1986, le Pr Françoise Forette a ouvert au public la première consultation- mémoire implantée dans un service hospitalier. En 1994, sous la responsabilité du Dr Anne-Sophie Rigaud, cette consultation s'est doublée d'un hôpital de jour d'évaluation gérontologique, qui répond aux critères d'un centre expert en gériatrie. C'est en référence à notre expérience de terrain et à une réflexion théorique plus générale que nous apportons quelques éléments de réponse aux questions évoquées.

Réserve cognitive. De multiples travaux scientifiques consacrés au vieillissement des fonctions cognitives confirment les difficultés observées et rapportées par les personnes âgées elles-mêmes. Un consensus se dégage pour admettre que, schématiquement, ce sont les « ressources de traitement » qui sont généralement affectées par l'âge : ressources attentionnelles, mémoire de travail, vitesse de traitement2. A partir de 50 ans, en moyenne, certains types de mémoire deviennent moins efficaces que d'autres. Comparativement aux populations plus jeunes, la mémoire explicite et la mémoire de travail diminuent de façon significative alors que la mémoire implicite ne s'altère pas ou peu. Ce sont ces deux types de mémoire qui impliquent le plus de ressources attentionnelles, qui sollicitent le plus les processus dits contrôlés, par opposition aux processus automatiques. Par mémoire explicite, on entend le rappel consciemment exprimé d'informations sémantiques « Londres est la capitale de l'Angleterre » ou épisodiques « J'ai passé des vacances à Londres, l'année dernière ». La mémoire de travail, elle, se réfère au stockage temporaire d'informations et à leur manipulation mentale simultanément à l'exécution de tâches cognitives. Dans la vie quotidienne, son bon fonctionnement se traduit par la capacité, par exemple, à faire plusieurs choses en même temps sans erreur. Cela signifie résister à la distraction, c'est-à-dire contrôler les interférences, éliminer les éléments non pertinents et intégrer de nouveaux éléments pertinents par rapport au but poursuivi. Si la manipulation des informations en mémoire de travail s'effectue moins rapidement chez les personnes âgées, elles ne vont toutefois pas commettre d'erreurs, ou en commettre peu. Ce ralentissement ne retentit donc pas sur leur autonomie fonctionnelle.

Le niveau d'expertise atteint dans un domaine donné et la consolidation de cette expertise par une sollicitation adaptée permettent aux adultes âgés dont le cerveau est sain soit de préserver leurs fonctions, soit de développer des capacités de compensation, dans le domaine considéré. Par exemple, un comptable de 80 ans, s'il compte moins vite qu'un comptable jeune, compte mieux qu'un autre adulte du même âge ou plus jeune qui n'a pas l'habitude de compter. Ces capacités de compensation - ou « réserve cognitive » - ont pour effet, dans un domaine donné, de masquer les difficultés, de retarder leur apparition, d'atténuer leur intensité. En pratique clinique courante, ce sont elles qui permettront de faire la différence entre sujets normaux et patients porteurs de lésions dégénératives. Les personnes âgées normales, qui, dans la vie quotidienne, compensent spontanément, savent, dans une situation de tests, tirer parti des aides fournies par l'expérimentateur. Chez un patient atteint de la maladie d'Alzheimer, le déclin sera de moins en moins compensé, la maladie affectant non seulement la mémoire explicite et la mémoire de travail, mais également la réserve cognitive. Le patient ne bénéficie pas ou peu des aides auto-activées chez les sujets normaux dans la vie quotidienne, ou utilisées avec efficacité en situation de tests. Chez ce patient, les tests dits « de double tâche » qui consistent à faire deux choses en même temps, par exemple barrer des signes tout en répétant des séries de chiffres montrent non seulement un temps d'exécution anormalement long mais aussi la présence d'erreurs tout à fait caractéristiques : le patient va omettre des éléments, en ajouter ou privilégier l'une des tâches au détriment de l'autre.

Comment évalue-t-on le fonctionnement cognitif ? L'examen s'effectue en deux temps : d'abord, de façon assez schématique auprès du médecin traitant, au moyen d'échelles dites globales ; puis, si le médecin traitant le juge nécessaire, au moyen de tests neuropsychologiques plus élaborés, au sein d'une structure hospitalière.

Evaluation schématique. Le médecin traitant dispose de deux outils. L'instrument de référence s'appelle le MMS mini mental state 3 . Il s'agit d'un questionnaire évaluant, entre autres, la capacité du patient à se rappeler trois mots immédiatement après les avoir entendus, à soustraire par séries de 7 et à effectuer un rappel différé des trois mots précédemment entendus, sa maîtrise du langage et ses capacités visuo-constructives. Le score varie de 0 à 30. Un score global inférieur à la valeur - seuil pour l'âge et le niveau socio-éducatif est un élément péjoratif. De tous les items du MMS, le plus sensible à la maladie d'Alzheimer est le rappel différé des trois mots, ainsi que nous l'avons confirmé lors d'une étude réalisée a posteriori sur 62 patients venus consulter à l'hôpital Broca. 91 % des 22 patients normaux répètent deux ou trois mots, tandis que 71,43 % des 21 patients atteints de maladie d'Alzheimer ne répètent aucun mot ou un seul. Les chevauchements sont naturellement importants pour les MCI.

Un deuxième instrument utile au médecin traitant est le MIS memory impairment screen 4 . Il s'agit de se rappeler 4 mots après les avoir encodés à partir de leur catégorie sémantique. Le rappel est demandé après que le sujet a effectué une tâche différente par exemple, compter et, en cas d'échec, l'indice sémantique est fourni. Le score varie de 0 à 8 voir l'enca- dré : « Un test classique ». Nous avons comparé les scores des mêmes sujets, au MMS et au MIS, en considérant cet item du rappel différé. L'ensemble des résultats confirme que la sensibilité à une tâche interférente est un paramètre crucial pour différencier les sujets normaux - dont les troubles de mémoire sont dus au vieillissement - des patients atteints de maladie d'Alzheimer. Une étude portant sur un plus grand nombre de sujets est en cours, sous la direction de Gian Franco Dalla Barba Inserm U324.

Examen poussé. Aucun de ces deux tests ne permet à lui seul de différencier les populations, et leur usage ne peut être qu'une première étape, permettant notamment d'étayer la décision du médecin traitant d'orienter ou non son patient vers une structure spécialisée. L'examen neuropsychologique plus élaboré qui y est pratiqué permet d'évaluer l'ensemble des fonctions cognitives, de même que l'humeur, le comportement, l'autonomie fonctionnelle dans la vie quotidienne. Alors seulement, on peut émettre des hypothèses fiables quant à l'existence sous-jacente d'une maladie d'Alzheimer. Le suivi des patients âgés montre, en effet, que certains troubles cognitifs peuvent être réversibles. Il s'agit généralement de troubles isolés, souvent dans des contextes d'états anxieux ou dépressifs. Ils s'amendent avec la normalisation de l'état psychologique ou thymique. Lorsque les troubles cognitifs persistent, la probabilité pour qu'ils soient dus à une affection autre que l'anxiété ou la dépression est plus forte figure ci-dessus. Il faut souligner que des perturbations autres que mnésiques, par exemple des troubles de l'attention, des troubles des fonctions exécutives ou des troubles psychologiques, sont présentes chez certains patients dès le stade initial de la maladie d'Alzheimer. Si, en pratique clinique courante, un examen neuropsychologique doit évaluer l'ensemble des fonctions cognitives, l'examen de la mémoire demeure primordial. L'un des tests de référence à cet égard, utilisé à l'échelon international, est le test de Grober et Buschke5 le MIS en est la version abrégée. Le test consiste en trois rappels libres et indicés, puis un rappel différé, d'une liste de 16 mots appartenant à 16 catégories sémantiques différentes. Lors d'une étude menée à l'hôpital Broca6, nous avons mis en évidence sa forte puissance de discrimination entre patients normaux et patients atteints de la maladie d'Alzheimer, mais son moindre pouvoir de discrimination entre patients normaux et patients MCI, ou patients MCI et patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Il est certain que l'évaluation neuropsychologique contribue de façon substantielle au diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer. Toutefois, cette évaluation ne permet pas, à elle seule, de porter ce diagnostic. On y adjoint un examen neuroradiologique, fonctionnel et clinique.

Prédire la maladie ? Dans une approche non plus de diagnostic, mais de prédictibilité de la maladie d'Alzheimer dans une population MCI, seule une approche multidisciplinaire incluant des facteurs médicaux, cognitifs, fonctionnels, neuroradiologiques, génétiques et biologiques, permet d'identifier un risque fort ou faible de conversion dans la maladie d'Alzheimer. Aucun de ces facteurs pris isolément ne peut être utilisé dans ce but, même pas les facteurs cognitifs, quand bien même ils se révèlent les plus fiables de tous les facteurs prédictifs de la maladie7. Ces approches multidisciplinaires demeurent aujourd'hui du domaine de la recherche et ne peuvent être pratiquées que dans des centres experts. Sous la responsabilité du professeur Bruno Dubois, vingt centres français participent actuellement à une étude dont l'objet est la validation d'un outil prédictif pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Cette étude porte sur 300 patients qui seront suivis pendant trois ans.

Porter un diagnostic n'est pas une fin en soi. S'il est important de porter un diagnostic précoce, c'est en vue d'une prise en charge précoce. La maladie d'Alzheimer étant multifactorielle, il ne peut donc encore exister de traitements étiologiques. Mais les traitements pharmacologiques symptomatiques constituent néanmoins de réels progrès. L'inhibition de l'acétylcholinestérase* est aujourd'hui la stratégie médicamenteuse privilégiée. Trois inhibiteurs tacrine, rivastigmine et donepezil sont aujourd'hui communément prescrits par les gériatres, neurologues, et psychiatres. Un quatrième la galantamine sera bientôt disponible. De façon complémentaire aux traitements médicamenteux, la prise en charge de la maladie d'Alzheimer doit aussi comporter une approche psychologique et psychopédagogique, qui ne peut qu'optimiser le résultat thérapeutique global. Deux grandes orientations d'intervention sont aujourd'hui bien tracées, avec les approches de type rééducation et celles de type stimulation cognitive, psychologique et sociale.

Modèle théorique. Le principe de la rééducation cognitive se réfère aux modèles de la neuropsychologie cognitive. En référence à un modèle théorique, le neuropsychologue effectue un bilan aussi exhaustif que possible du fonctionnement cognitif du patient. Ce bilan permet d'objectiver non seulement les déficits mais également les capacités préservées, dans le but d'appliquer des stratégies rééducatives appropriées à la spécificité de chaque trouble. Certaines de ces approches sont inspirées par les modalités de prise en charge des syndromes amnésiques liés à des lésions circonscrites après un traumatisme crânien ou un accident vasculaire cérébral, par exemple. Les techniques utilisées s'apparentent à certains égards à celles d'un entraînement de laboratoire, du fait des aspects spécifiques et répétitifs inhérents d'ailleurs à toute rééducation. Ce type de prise en charge présente un intérêt théorique certain, dans la mesure où il procure des informations sur les capacités du patient dément dans un domaine spécifique. Mais il est limité du fait de sa dépendance à un modèle théorique forcément réducteur, qui ne prend pas en compte les capacités de réorganisation fonctionnelle des patients dans toutes les activités de la vie quotidienne.

Approche globale. Dans une perspective plus globale et pragmatique, nous avons développé, à l'hôpital Broca, une méthode différente, conçue comme un plan d'intervention cognitive, psychologique et sociale, de soutien au patient et à son entourage. Il s'agit d'approches multidimensionnelles, adaptées au degré d'intensité des troubles, que nous intitulons « programmes de stimulation cognitive ». La stimulation cognitive8,9 est un concept global qui intègre trois sortes de facteurs, des facteurs cognitifs, psychologiques et sociaux. En ce qui concerne les patients, il s'agit d'un ensemble de méthodes psychopédagogiques sous forme d'applications pratiques, en correspondance avec les situations pragmatiques de la vie quotidienne, et regroupées dans des séances. Ces séances sont collectives, bihebdomadaires dans notre expérience et permettent de créer une dynamique de groupe favorable aux échanges sociaux et au renforcement de liens relationnels. Les patients se retrouvent à intervalles réguliers au même endroit et avec les mêmes personnes. Ces réunions évitent l'isolement, facilitent la socialisation, le sentiment d'appartenance à un groupe. Une séance réunit 8 à 10 patients encadrés par plusieurs thérapeutes qui modulent la difficulté des applications pratiques en fonction du degré de l'altération cognitive. De ce fait le patient bénéficie d'une approche personnalisée à la fois individuelle et collective. Il s'agit d'une application pédagogique, aux antipodes d'un entraînement mécaniciste. Mais parce que, plus que dans toute autre maladie, le tandem patient-famille ou patient-soignant est à considérer au quotidien dans le cas d'une maladie d'Alzheimer, l'accompagnement psychopédagogique des aidants revêt une importance primordiale. C'est pourquoi, outre l'intervention auprès du patient, un programme de stimulation cognitive comporte trois autres volets : une formation des familles et des soignants qui vont apprendre comment prolonger au quotidien l'action entreprise par les thérapeutes, comment prévoir les situations de crise ou comment y faire face ; un soutien psychothérapique des patients, des familles et des soignants ; une intégration dans un projet thérapeutique plus global. Lorsque les moyens ne sont pas réunis pour assurer une prise en charge multidimensionnelle patient-famille ou patient-soignant, la formation des aidants et leur soutien psychologique sont prioritaires10.

Education cognitive. Aborder le problème de la prise en charge des troubles cognitifs conduit de façon naturelle à aborder le problème de la prévention de tels troubles. Si nul ne sait aujourd'hui prévenir des lésions, on peut essayer de prévenir les symptômes : l'influence du niveau socio-éducatif et des acquis prélésionnels dans les performances aux tests, ou plus globalement dans les comportements cognitifs de la vie quotidienne est indéniable. Cette argumentation justifie l'intérêt croissant pour l'éducation cognitive, c'est-à-dire l'acquisition des stratégies cognitives susceptibles d'optimiser le fonctionnement cognitif, et cela à tout âge. Les chercheurs et les cliniciens sont, aujourd'hui, en mesure de proposer des méthodes pédagogiques d'optimisation des facultés d'attention, de concentration, de langage, de mémoire, adaptées à l'âge. Ces méthodes sont appliquées dans des programmes d'éducation et de stimulation cognitives, intitulés PAC programmes d'activités cognitives ou encore « ateliers cognitifs ». Si le vieillissement démographique suscite des inquiétudes du fait de l'accroissement avec l'âge des pathologies démentielles, les avancées majeures réalisées ces dix dernières années laissent émerger l'espoir de réponses efficaces, tant dans le domaine de l'évaluation des troubles cognitifs que dans le domaine de leur prise en charge.

Par Jocelyne de Rotrou et Annie Gosselin

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Les promesses de l’immunologie

09.07.2015, par Louise Mussat
Système immunitaire Réponse du système immunitaire face à une infection : ce macrophage engloutit des bactéries qui attaquent l’organisme.
 Dr. D PHILLIPS/VISUALS UNLIMITED/CORBIS

Auteur d’un récent ouvrage sur l’immunologie, Philippe Kourilsky, professeur émérite au Collège de France et ancien directeur de l’Institut Pasteur, évoque les succès, les échecs et les espoirs de cette discipline dont il est l’un des grands spécialistes mondiaux.
L’immunologie existe au moins depuis le XIXe siècle. Pourtant, dans votre livre Le Jeu du hasard et de la complexité, vous parlez de la « nouvelle science de l’immunologie ». Pourquoi ?
Philippe Kourilsky1 : J’y souligne que la biologie n’est pas que la science de la vie. C’est aussi la science de la survie. Il ne suffit pas de naître et de vivre. Il faut survivre face aux innombrables hasards qui peuvent nous détruire. Pour moi, il faut élargir l’immunologie à l’ensemble des défenses naturelles de l’homme. Il ne s’agit plus seulement d’étudier celles qui combattent les agents pathogènes (virus, bactéries, champignons…), mais également celles qui s’attaquent incessamment aux « ennemis de l’intérieur », à savoir, aux innombrables erreurs commises par nos cellules au sein de l’organisme. Les plus communes, mais ce ne sont pas les seules, se produisent dans les cellules lors de la réplication de leur ADN. Ces mutations peuvent conduire au développement de cancers.

La plupart du temps, cette surveillance fonctionne plutôt bien…
P. K. : Notre organisme est une machine particulièrement robuste et performante en effet. Il est très probable que nous développions régulièrement (tous les mois, peut-être ?) des mini-cancers et toutes sortes d’infections bénignes. Nous ne nous en rendons pas compte parce que notre système immunitaire parvient la plupart du temps à s’en débarrasser, grâce à toutes sortes de contrôles de qualité qui corrigent les défaillances. Ainsi, on n’observe la tumeur cancéreuse que lorsque le système a échoué. C’est un peu comme dans l’aviation : on remarque les failles de l’ingénierie lorsqu’il y a un crash, mais on a tendance à oublier à quel point les systèmes de contrôles des avions sont efficaces. L’avion est le plus sûr des moyens de transport.

Système immunitaire Réponse du système immunitaire face à la bactérie provoquant la tuberculose : les globules blancs (ici en rouge) entourent les bactéries.
 Dr. V. BRINKMANN/VISUALS UNLIMITED/CORBIS

Alors pourquoi le système échoue-t-il de temps en temps, face à ces « ennemis de l’intérieur », notamment dans les cancers ?
P. K. : Parce que le système peut être débordé, ou contourné, et qu’il peut lui-même commettre des erreurs. Il faut en général une bonne demi-douzaine de mutations pour qu’une cellule parvienne à échapper à tout contrôle et se multiplie de façon anarchique. Une mini-tumeur se développe alors. L’organisme peut parvenir à s’en débarrasser. Mais si, par hasard encore une fois, de nouvelles mutations se produisent au sein de cette tumeur, cela facilite son échappement. Dans un jeu du chat et de la souris, elle va chercher à déjouer le système immunitaire, à produire des cellules plus agressives et à leurrer son environnement afin de grandir davantage. Si le cancer reste si difficile à soigner, c’est aussi parce qu’il ne s’agit pas d’une seule et même maladie. Parler « du » cancer est un abus de langage. Il y a quasiment autant de cancers que de types cellulaires. Pour chacun, il faut donc apporter une réponse spécifique. Cela implique de bien connaître le cancer auquel on a affaire. Ce qui est très loin d’être aisé…

Si le cancer reste si
difficile à soigner,
c’est aussi parce
qu’il ne s’agit pas
d’une seule et
même maladie.
La chimiothérapie et les rayons ne sont pas très spécifiques…
P. K. : C’est pour cela que l’on développe d’autres techniques. L’immunothérapie, par exemple, vise à stimuler les défenses immunitaires du patient. Cela consiste à lui administrer des anticorps spécifiques, dirigés contre telle ou telle catégorie de tumeur. On peut aussi procéder en prélevant, dans les tumeurs cancéreuses, des lymphocytes T porteurs du récepteur adéquat et capables d’éliminer les cellules cancéreuses. On fait ensuite proliférer ces cellules tueuses par milliards in vitro, dans des environnements hyperstériles. Cette technique est parfois couronnée de succès, mais elle est compliquée et très coûteuse. Une nouvelle approche est en train d’émerger, qui permet de faire proliférer les bonnes cellules tueuses au sein même du corps humain. Les travaux sont en cours.

On compte désormais plusieurs cas de rémission totale de cancers grâce à l’immunothérapie…
P. K. : Attention, ne donnons pas de faux espoirs aux gens. Cela fait depuis quinze à vingt que l’on parvient à guérir les souris du cancer avec ce type d’approche. Mais il est très compliqué de remporter le même succès chez l’homme, dont le corps est plus volumineux et plus complexe. Certes, des équipes (notamment celle de Carl June, à l’université de Pennsylvanie), ont récemment obtenu une proportion impressionnante de rémissions complètes dans le cadre d’essais cliniques portant sur assez petit nombre de patients atteints de certains cancers. Mais nous n’en sommes encore qu’à la phase expérimentale. Cette précaution prise, je dois avouer que cela fait des années que je n’ai pas vu de résultats aussi prometteurs…

Immunothérapie Échantillon de sang prélevé dans le cadre d’une immunothérapie pour traiter le cancer.
 DPA PICTURE ALLIANCE/BSIP

Les avancées pour contrer certains agents infectieux, les ennemis de l’extérieur, sont moins spectaculaires. Pourquoi n’est-on toujours pas parvenu par exemple à élaborer un vaccin contre le VIH ?
P. K. : Les vaccins que l’on a mis au point jusqu’à maintenant étaient peut-être les plus faciles. Désormais, on s’attaque aux plus coriaces. Ceux contre les virus ou les parasites qui ont la faculté de muter très rapidement et pour lesquels il faut sans cesse adapter la réponse, comme le paludisme, la grippe (pour laquelle on ne sait pas encore proposer de vaccin universel) et le VIH… Ce dernier cumule deux casse-tête : non seulement il est en constante mutation, mais en plus il a la particularité de s’attaquer au système immunitaire. La vérité, c’est qu’avec le VIH une partie de la communauté scientifique est retournée au tableau noir afin de reprendre les fondamentaux du virus, car aucun des prototypes de vaccins préventifs n’a jusqu’à ce jour abouti. La perspective de vacciner massivement les populations, notamment en Afrique, est donc très lointaine. C’est pour cette raison qu’une autre partie de la communauté préfère se consacrer à la confection d’un vaccin non pas préventif, mais thérapeutique, qui complète, allège ou remplace le traitement par les médicaments antirétroviraux.

Vous parlez de l’immunologie comme d’une science fascinante. Pouvez-vous me dire ce qui vous surprend le plus dans le système immunitaire ?
P. K. : Beaucoup de mécanismes et de phénomènes liés à l’immunité et aux défenses naturelles me sidèrent. Ils proviennent de « découvertes évolutives » majeures. Par exemple, la faculté qu’ont nos lymphocytes B, ceux qui ont pour fonction de produire des anticorps, à combiner aléatoirement des morceaux de gènes pour dépasser la limite des 25 000 gènes que compte notre génome afin de produire des centaines de millions d’anticorps différents. L’organisme parvient ainsi à se doter d’une « couverture » anti-infectieuse quasi complète, puisqu’il est ainsi capable de répondre à l’immense variété des antigènes, qui évoluent sans cesse. Bien entendu, chaque catégorie de cellule B productrice d’un anticorps particulier n’est présente qu’en petit nombre dans l’organisme. Ce nombre est insuffisant pour pouvoir neutraliser les éléments pathogènes. Ce qui se passe, c’est que, lorsque l’anticorps reconnaît l’antigène, les lymphocytes porteurs de cet anticorps spécifique prolifèrent. Prodigieux ! Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), pour la découverte duquel le professeur Jean Dausset a reçu le prix Nobel de médecine, est également tout aussi fascinant.

Beaucoup de
mécanismes et de
phénomènes liés à
l’immunité et aux
défenses naturelles
me sidèrent.
De quoi s’agit-il ?
P. K. : Les cellules du CMH ont pour fonction de présenter un morceau d’antigène (le plus souvent un bout de protéine, un peptide) que les cellules T vont, ou non, reconnaître grâce à leur récepteur. Mais, pour reconnaître les corps étrangers – virus, bactéries, etc. – rassemblés sous le terme de « non soi », et les attaquer, l’organisme doit d’abord apprendre à reconnaître ses propres constituants, pour les épargner. On dit que le système immunitaire doit apprendre à tolérer le soi. Cet apprentissage se fait notamment pendant la vie fœtale, par sélection : parmi les lymphocytes T, une bonne partie de ceux dont les récepteurs sont capables de se lier avec des molécules provenant de l’organisme lui-même sont éliminés. Ce qui permet d’écarter des cellules susceptibles de déclencher une réaction auto immune.

Mais ce système n’est pas infaillible…
P. K. : En effet, notamment parce que les agents infectieux ne cessent de développer des stratégies pour tromper le système immunitaire. Tel virus peut par exemple mimer telle protéine de l’organisme, de sorte que ce dernier ne se met pas en ordre de bataille, il ne se défend pas, car il n’a pas reconnu l’ennemi, il n’a pas reconnu le « non-soi ». Mais, quand il le reconnaît, les conséquences peuvent également être dramatiques. Certains virus peuvent en effet provoquer des désordres auto-immuns. Dans un premier temps, l’organisme s’attaque à un agent infectieux qui ressemble au soi. Ainsi dupé, il va ensuite prendre le soi pour du non-soi et ainsi déclencher une réponse auto-immune, c’est-à-dire s’attaquer à lui-même. C’est ainsi qu’apparaissent les maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques, le diabète, etc.

Une question plus personnelle pour terminer : pourquoi avez-vous choisi de vous tourner vers l’immunologie ?
P. K. : Je dois vous dire la vérité : c’est grâce à mon frère François. Au moment où j’ai commencé la recherche, en génie génétique, il était immunologiste avant de devenir directeur général du CNRS (entre 1988 et 1994, ndlr). Il m’a conseillé d’isoler par clonage et d’étudier les gènes du système HLA. De fil en aiguille, je suis ainsi devenu immunologiste… Je tiens à souligner que, même si j’ai fini par quitter le CNRS pour devenir professeur au Collège de France, je suis très reconnaissant envers l’organisme, qui m’a soutenu durant de très nombreuses années.

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DOSSIER
Maladies cardio-vasculaires NOUVEAUX TRAITEMENTS, NOUVEAUX ESPOIRS
DOSSIER RÉALISÉ PAR Sylvie Riou-Milliot

Thérapie génique, patch régénérant, pacemaker biologique, coeur artificiel... Les innovations se multiplient pour combattre ces pathologies, première cause de mortalité en France.

A CHAQUE INSTANT, IL BAT. ENVIRON 70 fois par minute, 100 000 fois par jour, chaque jour de notre vie. Mais ce muscle, qui se contracte pour propulser le sang dans tout notre organisme, n’est pas infaillible. Que le coeur s’emballe ou se dérègle, et ce peut être l’arrêt fatal. Résultat : 150 000 morts en France chaque année, 18 millions dans le monde. Les maladies cardio-vasculaires (infarctus, AVC, troubles du rythme, artérite, malformations cardiaques…) sont l’une des premières causes de mortalité avec les cancers. Pour les scientifiques, réparer cet organe est devenu un enjeu… vital. De multiples pistes sont à
l’étude. Celle du coeur artificiel (p. 34), déjà abondamment médiatisée, mais aussi, et c’est moins connu, la régénération des cellules cardiaques endommagées ou la correction d’anomalies génétiques. Des travaux très prometteurs qui ne doivent pas occulter la prévention : alimentation saine, limitation du tabac et de l’alcool, pratique régulière d’une activité physique (p. 44). Ainsi, trente minutes de sport par jour réduisent de 30 % le risque d’infarctus. Connaître les ennemis du coeur (tabac, cholestérol, hypertension artérielle, diabète, surpoids…) est indispensable pour rester en bonne santé. Tout en sachant que la recherche en cardiologie ne désarme pas
INSUFFISANCE CARDIAQUE Quand le coeur est à bout de souffle p. 34
AVC Un micro-filet pour piéger les caillots p. 37
MORT SUBITE Stopper les orages électriques p. 38
THÉRAPIES Quatre innovations contre les maladies cardio-vasculaires p. 41
REPORTAGE Le Canada, pionnier de la prévention p. 44

Insuffisance cardiaque : 4 pistes exploitées par la recherche
Sylvie Riou-MilliotPar Sylvie Riou-Milliot
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Publié le 26-10-2015 à 12h55

Infarctus, hypertension, maladies coronaires... Les causes majeures de l'insuffisance cardiaque sont combattues par la recherche à travers 4 pistes innovantes.
Le patch de cellules souches réparatrices est posé directement sur la zone du cœur où s'est produit l'infarctus. ©Betty Lafon/Sciences et AvenirLe patch de cellules souches réparatrices est posé directement sur la zone du cœur où s'est produit l'infarctus. ©Betty Lafon/Sciences et Avenir


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REPORTAGE. Le Canada, pionnier de la prévention cardio-vasculaire
NUMÉRIQUE. Article extrait du numéro spécial cardiologie (n°824) de Sciences et Avenir. Pour en savoir plus, se référer à l'encadré de bas de page.

 INSUFFISANCE CARDIAQUE - Cela commence en général par un essoufflement, à l’effort puis au repos. C’est le symptôme majeur de l’insuffisance cardiaque (IC), une fatigue progressive du cœur qui s’installe à la suite d’un infarctus, ou dans le sillage d’une hypertension artérielle. Un million de personnes sont concernées en France ; 15 millions en Europe. Avec le temps, cette insuffisance évolue en dents de scie et oblige le plus souvent à une hospitalisation, surtout après 70 ans, sa fréquence augmentant avec l’âge. D’où l’accroissement rapide de la fréquence de l’IC dans nos pays vieillissants. Redynamiser ces cœurs devenus trop faibles, tel est l’enjeu des quatre principaux axes de recherches du moment. Au programme, biologie de pointe, génétique, chimie et high-tech...

 1  Bioprothèse : un cœur artificiel implantable

C’est un "vrai faux" coeur 100 % made in France qui bat en silence. Ce coeur artificiel total baptisé Carmat (lire S. et A. n° 778, décembre 2011) qui reproduit le fonctionnement de l’organe naturel, a été conçu à l’initiative du Pr Alain Carpentier, chirurgien cardiaque réputé et président de l’Académie des sciences. C’est la consécration de près de trente ans de travail. Véritable concentré de technologies sophistiquées dans une enveloppe biologique réduisant les risques de caillots, cette prothèse a la particularité de s’adapter automatiquement aux efforts du patient et pourrait offrir une alternative à la transplantation.

Entrepris chez un premier patient fin 2013, les essais se poursuivent. De leurs résultats, dépendra la commercialisation. La première phase de tests sur quatre patients s’achève. Elle avait pour critère de succès une survie supérieure à 30 jours pour les malades, tous en phase terminale d’insuffisance cardiaque. Mission presque remplie (à l’heure où nous publions) : la survie des deux premiers patients a été respectivement de 74 jours et de 9 mois. Le troisième patient a été opéré début avril et une quatrième intervention doit venir clore cette première phase. Suivra ensuite la seconde, qui devra démontrer son efficacité, c’est-àdire une augmentation de survie grâce à la prothèse. Les tests seront alors élargis à une vingtaine de malades d’ici à deux ans et le nombre des centres d’implantation en France et à l’étranger sera augmenté (environ une dizaine).

À lire : VIDEO. Au fait, comment fonctionne précisément le cœur Carmat ?

 

2  Thérapie génique : des gènes qui agissent sur le cycle du calcium



Un essai français de thérapie génique, baptisé Agent, est en cours dans cinq centres de référence à Paris, Créteil (Val-de-Marne) et Pontoise (Val-d’Oise). Son objet : l’administration par perfusion intracoronaire d’un médicament de thérapie génique, le Mydicar (produit par la société de biotechnologie américaine Celladon). Il agit sur le cycle du calcium, essentiel pour la contraction des cellules cardiaques. Si les premiers résultats annoncés en avril d’un essai américain, Cupid-2, ont déçu, les Français ont bon espoir : "Nous prévoyons d’inclure environ 40 patients d’ici à 2016", précise le principal investigateur, le Pr Jean-Sébastien Hulot, cardiopharmacologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris).

 

3  Médicament : une nouvelle classe de molécule hybride

LCZ 696. Tel est le nom de code d’un médicament (Entresto, laboratoires Novartis) qui semble très prometteur : l’espoir étant que cette molécule réduise de 20 % la mortalité cardio-vasculaire par rapport au traitement de référence. De quoi exciter la communauté des cardiologues et provoquer une vraie effervescence lors de sa présentation à de récents congrès internationaux spécialisés. Ce médicament est le premier d’une nouvelle classe. Il s’agit d’une molécule dite hybride, associant l’inhibiteur d’une enzyme, la néprilysine (AHU377) à du valsartan, un antihypertenseur. Au final, un nouveau type de médicament appelé inhibiteur de récepteurs de l’angiotensine, sous forme de comprimé à prendre deux fois par jour. Selon les essais cliniques menés sur plusieurs milliers de patients depuis cinq ans, la molécule a permis de réduire la mortalité d’origine cardiaque et diminuer le symptôme majeur, l’essoufflement, tout en étant mieux tolérée que le traitement de référence*.

Une efficacité qui a un coût
Si ces avantages sont confirmés, des modifications des recommandations internationales sur la prise en charge de l’IC sont à prévoir. Problème, cette efficacité aura un coût ! Entre 4 et 7 dollars par jour, selon différentes analyses financières… Soit plus de 1500 € par an et par patient… "Il faudra voir ses résultats en conditions réelles et bien sélectionner les patients", précise le Pr Albert Hagège, cardiologue à l’Hôpital européen Georges-Pompidou (Paris) et principal investigateur pour la France des essais cliniques. La commercialisation est annoncée pour 2016.

* Le traitement de référence, l'énalapril, ne doit en aucun cas être arrêté sans consultation d'un médecin.

 

4  Thérapie cellulaire : un patch régénérant implanté

Ce fut une première mondiale, réalisée dans le secret le plus absolu en France, le 21 octobre 2014. Elle a été révélée en janvier 2015 au cours des journées de la Société française de cardiologie, qui se sont tenues à Paris : dans le cœur d’une femme de 68 ans, a été implanté un patch comportant des cellules cardiaques dérivées de cellules souches embryonnaires humaines. Objectif : la régénération de ce cœur atteint d’insuffisance sévère. Un an plus tard, la patiente va bien.



Aux manettes de cette opération hors du commun, deux équipes de cardiologues et de biologistes qui ont collaboré pendant près de vingt ans : celle du Pr Philippe Ménasché, de l’Hôpital européen Georges-Pompidou (Paris) et celle du Pr Jérôme Langhero, responsable de l’unité de thérapie cellulaire à l’hôpital Saint-Louis (Paris). Après toutes ces années de recherches, le principe retenu pour cette thérapie a été le suivant : rendre à nouveau fonctionnelles, c’est-à-dire capables de contraction, des cellules cardiaques lésées en raison d’un infarctus. Rappelons que lors du déclenchement de cette crise cardiaque, une artère coronaire est obstruée, certaines zones du muscle initialement saines ne sont plus irriguées et le tissu meurt. Dans les semaines qui suivent, il est remplacé par un tissu cicatriciel, inactif, qui n’assure plus la fonction de contraction. Résultat, le cœur, moins puissant, doit forcer. Avec le temps, l’insuffisance cardiaque se développe. Il y a près de quinze ans, les médecins avaient déjà eu l’idée d’injecter directement dans la zone de l’infarctus des cellules musculaires prélevées dans la cuisse du patient. Mais les résultats s’étaient révélés décevants. En 2014, les équipes ont choisi une nouvelle voie : celle de "jeunes" cellules cardiaques.

Un patch de cellules souches posé sur la zone de l’infarctus

Encore immobiles, elles sont issues de cellules souches embryonnaires, provenant d’embryons congelés suite à une fécondation in vitro (FIV) et ne faisant plus l’objet d’un projet parental. Restait à trouver une astuce pour les administrer. "Nous avons eu l’idée de les placer dans une colle naturelle déjà existante et utilisée en chirurgie, la fibrine", détaille Valérie Vanneaux, bras droit du Pr Ménasché et membre de l’équipe du Pr Langhero. C’est donc un patch d’environ 20 cm2 qui, lors de l’intervention, a été directement posé sur la zone de l’infarctus. "Une manipulation très simple et rapide qui n’a demandé que quelques minutes supplémentaires au chirurgien", poursuit la spécialiste. Le protocole qui prévoit d’inclure d’autres malades (six au total au moment où nous écrivons ces lignes) est en cours. Pour des raisons éthiques, dans cet essai encore préliminaire, un pontage coronarien par chirurgie a été associé. Il est donc difficile aujourd’hui de savoir si l’amélioration de l’état de santé de la patiente lui est due ou dépend bien des cellules du patch.

Remodeler le tissu cardiaque

Mais les chercheurs savent déjà, que plus qu’aux cellules elles-mêmes, "il faut surtout s’intéresser aux protéines qu’elles produisent, car ce sont sans doute elles qui agissent, explique Valérie Vanneaux. Leur identification précise est en cours", précise la chercheuse. En attendant, la première patiente se porte donc bien : "Les échographies réalisées pour son suivi attestent d’un remodelage de son tissu cardiaque", poursuit la biologiste. Et l’équipe travaille déjà sur un autre type de patch, destiné à remodeler le coeur d’enfants atteints, cette fois, de malformations cardiaques.

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Les douze premiers mois de notre flore intestinale
Publié le 26-06-2007 à 16h02


Né avec un système intestinal stérile, exempt de tout microbe, l’être humain adulte possède un microbiote –ou flore intestinale- riche de plusieurs milliers d’espèces bactériennes différentes indispensables à la digestion. Pour mieux comprendre comment ce microbiote se développe au tout début de la vie, des chercheurs américains ont étudié l’évolution de la population microbienne de 14 bébés, de la naissance à un an.

Au cours de cette première année, la composition du microbiote varie grandement chez un même enfant et d’un enfant à un autre, expliquent Patrick Brown (Stanford University School of Medicine) et ses collègues, qui publient leurs travaux dans la revue PLoS Biology. Malgré leurs différences, ces microbiotes évoluent vers une composition à peu près similaire au bout de 12 mois, proche de ce que sera la flore à l’âge adulte.

L’équipe de Brown a analysé les selles de 14 enfants, dont deux faux jumeaux, tous nourris au sein. Ils ont aussi effectué des prélèvements vaginaux au moment de la naissance, analysé les selles des parents ou le lait de la mère pour vérifier l’impact de l’environnement sur les intestins des bébés. De fait, chaque contact participe à la constitution du microbiote.

Au cours de la première semaine, les microbes s’apparentent à ceux qui sont présents dans le vagin de la mère au moment de la naissance et dans son lait. Le fait de naître par césarienne (avant la rupture de la poche amniotique) ne retarde pas la colonisation du tractus digestif, même si au bout d’une semaine il semble que ces bébés aient moins de bactéries que les autres (il n’y avait que deux césariennes sur les 14 bébés suivis). Chaque enfant possède un microbiote particulier, seuls les jumeaux avaient un microbiote similaire, soulignent les chercheurs.

Ils n’expliquent pas pourquoi, au cours de ces douze mois, les populations de bactéries évoluent autant, un type de bactérie prenant un temps l’ascendant, avant d’être supplanté par un autre.. Tout cela pour que finalement la composition globale évolue vers un schéma similaire chez tous. «Certaines bactéries sont vraiment taillées pour nos intestins et elles gagnent, quoi qu’il arrive» commente dans un communiqué Chana Palmer, l’un des co-auteurs de l’étude.

A l’âge adulte, ce microbiote est tellement développé que dans notre organisme les cellules bactériennes sont au moins 10 fois plus nombreuses que nos propres cellules. Le ‘’métagénome’’, un vaste projet de séquençage de cette indispensable population bactérienne, nous permettra d’en savoir plus sur cette autre partie de nous-même.

Cécile Dumas

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