Mucoviscidose : un espoir thérapeutique majeur
Par  MARC  GOZIAN

Une nouvelle approche de traitement, ciblant à deux niveaux le défaut biologique à la base la maladie, représente un tournant dans la mise au point de thérapies spécifiques.

C’est assurément une étape déterminante qui vient d’être franchie dans le traitement de la mucoviscidose. Elle est rapportée dans un article paru le 15 mai dans l’hebdomadaire médical américain The New England Journal of Medicine (NEJM). Les résultats de deux essais cliniques de phase III, ayant porté sur 1108 patients âgés de plus de 12 ans, font état d’une amélioration notable sur le plan clinique. Ils représentent une avancée dans le traitement de cette maladie génétique qui affecte environ 6000 personnes en France et au moins 70000 individus dans le monde. En France, sa fréquence est de 1 sur 5300 naissances.
La mucoviscidose provient de mutations du gène CFTR (localisé sur le bras long du chromosome 7) qui gouverne la synthèse de la protéine CFTR présente à la surface d’un grand nombre de cellules épithéliales, notamment celles des voies aériennes, de l’intestin, des canaux du pancréas, des voies biliaires, des glandes sudorales. La protéine CFTR est un canal ionique qui joue un rôle direct dans les mouvements des ions chlorures entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Au niveau respiratoire, l’absence de protéine CFTR fonctionnelle entraîne une diminution de la sécrétion d’ions chlorures et une augmentation de l’absorption de sodium et d’eau. Ce dysfonctionnement a pour conséquence la production d’un mucus trop épais et visqueux qui favorise l’accumulation des sécrétions et leur infection.
On dénombre environ 1800 mutations du gène CFTR. La mutation Phe508del (anciennement dénommée F508del) reste la plus fréquente. Elle correspond à la perte d'un acide aminé (phénylalanine ou Phe) en position 508 de la protéine. En France, cette mutation est retrouvée chez 43% des sujets malades porteurs de deux copies du gène muté (homozygotes pour cette mutation) et chez plus de 80% des sujets porteurs d’une seule copie de la mutation (hétérozygotes pour cette mutation). La mutation Phe508del a pour effet de réduire les taux de la protéine CFTR au niveau de la membrane de la cellule. Les rares canaux ioniques qui atteignent la surface cellulaire ne peuvent cependant s’ouvrir, ce qui conduit à une réduction du transport des ions chlorure.
L'association de deux molécules
Coordonné par des médecins australiens du Lady Cilento Children’s Hospital de Brisbane, les deux essais publiés dans le NEJM (baptisés FRAFFIC et TRASPORT) reposent sur une approche thérapeutique qui présente l’intérêt d’agir directement sur le défaut biologique de base lié au dysfonctionnement de CFTR. En fait, de deux façons. En effet, le traitement consiste en l’association de deux molécules, le lumacaftor (VX809) et l’ivacaftor (VX770), toutes deux développées par la firme américaine Vertex Pharmaceuticals.
Le lumacaftor est une molécule dite "correctrice" (VX809) alors que l’ivacaftor est "potentiatrice". Elles agissent de manière différente sur le CFTR. Le lumacaftor permet d’augmenter la quantité de CFTR à la surface de la cellule en prolongeant sa présence à ce niveau. L’ivacaftor (molécule ayant déjà reçue une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis et en France) est capable d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal chlorure CFTR. Cette molécule a été le premier médicament à avoir été développé sur une approche pharmacologique ciblée sur le type de mutation de CFTR. Elle a en effet été identifiée parmi des milliers de composés par des techniques automatisées de criblage à haut débit.
Les deux grands essais cliniques publiés dans le NEJM, réalisés dans le cadre d'une collaboration internationale, concernent des patients malades homozygotes pour la mutation Phe508del, porteurs de deux copies de cette mutation. Les auteurs font état d’une amélioration de la fonction respiratoire dès le 15e jour de traitement et tout au long des 24 semaines qu’ont duré l’essai. Les investigateurs cliniciens rapportent également une réduction du taux de survenue d'un épisode aigu de détérioration clinique (exacerbations pulmonaires), de même qu’un moindre nombre des évènements entraînant une hospitalisation ou le recours à un traitement antibiotique. Un gain de poids a aussi été observé durant la durée de l’étude.
Sur la piste d’autres molécules
L’ivacaftor avait reçu le feu vert en 2012 de la FDA, l’agence américaine du médicament, dans le traitement de la mucoviscidose quand elle est associée à une mutation particulière, Gly551Asp, qui affectent 4 % à 5 % des patients, pour ensuite être autorisée à des patients porteurs d’autres mutations.
Il ressort cependant que l’effet thérapeutique de l’association de lumacaftor et d’ivacaftor chez les patients porteurs de la mutation Phe508del est moindre que celui observé chez les malades ayant la mutation Gly551Asp et traités par l’ivacaftor. Ceci tient probablement au fait que le lumacaftor et l’ivacaftor agissent dans un sens opposé vis-à-vis de certains enzymes. Des interactions à l’échelle cellulaire entre les deux molécules ont également été observées dans des modèles in vitro.
Même si les essais publiés dans le NEJM montrent que l’ivacaftor associé au lumacaftor a entraîné un réel bénéfice clinique, parfois qualifié de spectaculaire, ces données laissent toutefois à penser qu’ "un traitement plus efficace pourrait nécessiter que ces deux molécules ne soient pas associées à des doses fixes, mais de manière personnalisée", souligne le Pr Pamela Davis (Case Reserve University School of Medicine, Cleveland) dans un éditorial accompagnant l’article. Surtout, l’ensemble de ces résultats cliniques et données de laboratoire incite à poursuivre le développement de molécules modulatrices de la protéine CFTR afin d’éviter ces interactions médicamenteuses.
Au total, il apparaît que vingt-cinq ans après la découverte (en 1989) du gène CFTR, les retombées de sa découverte commencent à réellement bénéficier aux patients souffrant de mucoviscidose. La meilleure connaissance des bases génétiques de la maladie, de son dysfonctionnement à l’échelle moléculaire et cellulaire, ainsi que l’avènement de techniques sophistiquées de criblage de molécules pouvant avoir un intérêt thérapeutique, portent enfin leurs fruits. Tout ceci ouvre "la voie à un nouveau départ dans le traitement de la mucoviscidose", conclut l’éditorialiste dans le NEJM.

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L'infarctus du myocarde : des premiers signes au traitement

On compte 120 000 infarctus chaque année en France, soit plus de 320 chaque jour. Comment reconnaître les premiers signes d'une "crise cardiaque" ? Et comment la prendre rapidement en charge pour éviter le pire ?
L’oppression thoracique prolongée est le signe majeur de l'infarctus du myocarde. B. BOISSONNET / BSIP


Qu'est-ce que c'est ?
Le myocarde est la partie musculaire du cœur qui permet à ce dernier de jouer son rôle de moteur de la circulation sanguine. L'infarctus du myocarde, appelé aussi “crise cardiaque”, est la nécrose, ou destruction, d'une partie de ce muscle. Lorsqu’elle survient, le cœur n’est plus en mesure de jouer son rôle de pompe et s’arrête de battre. C’est pourquoi l’infarctus du myocarde est une situation d’extrême urgence.

Comment ça s'explique ?
Pour propulser le sang dans l’organisme, le myocarde doit être approvisionné en oxygène. Cela est réalisé par les artères coronaires qui recouvrent la surface du cœur et lui permettent de rester irrigué. La nécrose du myocarde intervient lorsque cette zone n'est plus irriguée. Privées d’oxygène, les cellules musculaires du cœur meurent rapidement. Cela entraîne des problèmes de contraction du myocarde, se manifestant par des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque, voire l’arrêt du cœur.
L'infarctus du myocarde, comme les autres maladies cardiovasculaires (maladies du cœur et des artères) est causé par les dépôts de graisse sur les parois des artères. En effet, le cholestérol et d'autres substances grasses circulent continuellement dans le sang.
Au fil du temps, ces substances peuvent se déposer sur les parois des artères et former des plaques qui entraînent le durcissement et le rétrécissement des parois artérielles normalement lisses. Le flux sanguin s’en trouve fortement limité.
Infographie sur la formation des plaques d'athérome :

La plaque peut alors devenir instable et se détacher ; c'est ce qu'on appelle la rupture de la plaque d'athérome. C’est presque toujours l'événement déclencheur de l’infarctus du myocarde. Lorsqu’une de ces plaques se rompt, un caillot se forme et part dans la circulation. Il peut alors réduire brutalement le débit sanguin ou même l’interrompre totalement. Si ce phénomène se prolonge, l’hypoxie (manque d’oxygène) induite entraîne la mort des cellules musculaires du cœur.
Quels sont les symptômes ?
L’oppression thoracique prolongée est le signe majeur de l'infarctus du myocarde. Il s'agit d'une douleur très intense située en plein milieu du thorax (derrière le sternum), produisant une sensation de serrement évoluant en vague ou de façon brutale. Cette douleur se prolonge dans le temps (au moins vingt minutes) et peut se propager à la gorge, aux mâchoires, à l'épaule et au bras gauche (voire même jusque dans l’index et le majeur de la main gauche).
Il peut s'y associer une fatigue intense, des sueurs, une pâleur, un essoufflement, des palpitations, un malaise, une sensation de mort imminente ou encore des signes digestifs (nausées et vomissements).
Parfois, une complication apparaît dès les premières minutes avec une perte de connaissance, pouvant aboutir à un arrêt cardiaque et respiratoire : la mort subite.
BON À SAVOIR
        » Si un infarctus du myocarde peut être très douloureux, près d’un quart des cas ne s’accompagnent pas des signes typiques. Il arrive d’ailleurs qu’un infarctus soit dépisté a posteriori, en raison de la survenue d’une complication.
Que faire en cas d’infarctus du myocarde ?
En cas d’infarctus du myocarde, l’hospitalisation d’urgence s’impose. Dès l’apparitiion des premiers symptômes, il faut contacter immédiatement les secours (composer le 15).
En cas d’arrêt cardiaque (perte de connaissance, arrêt respiratoire), voici les recommandations de la Fédération française de cardiologie :
• procéder à un massage cardiaque ;
• si d'autres personnes sont présentes, leur demander si un défibrillateur est disponible à proximité et défibriller rapidement.
Vidéo de la Fédération française de cardiologie « 1 vie = 3 gestes » :

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À l’arrivée des secours, si le temps écoulé entre le début des symptômes et l’hospitalisation risque de dépasser 90 minutes, un agent "thrombolytique" est administré, capable de dissoudre le caillot sanguin qui bouche l’artère coronaire.
Si le délai de 90 minutes est respecté, une angioplastie suffit. Elle consiste à dilater les parois de l’artère obstruée à l’aide d’un ballonnet gonflable, afin de restaurer la circulation sanguine. S’en suit la pose d’un stent, un petit tube en maille métallique placé dans l’artère pour la maintenir dilatée. En 15 ans, le recours à l'angioplastie est passé de 50 % à 75 %.

Comment l’éviter ?
Pour l’éviter, le seul moyen est de surveiller les facteurs de risque.
Il existe trois facteurs de risque qui ne peuvent pas être corrigés : le sexe, l'âge et l'hérédité (histoire familiale d’infarctus ou d’accidents vasculaires).
En revanche, sept autres facteurs de risque relèvent directement de l’hygiène de vie : le tabagisme, l’hypercholestérolémie, l’hypertension artérielle, le diabète, la sédentarité, l’obésité abdominale, les troubles psycho-sociaux (dont stress et dépression). Fréquemment associés, ces facteurs de risque potentialisent mutuellement leurs effets.
>> Evaluez vos facteurs de risque sur le site du Pôle du cœur
En outre, il est également possible de jouer sur son alimentation.

Quel est le traitement ?
- Le traitement d'urgence :
L'objectif est de déboucher les artères au plus vite. L'équipe médicale du SAMU pratique un électrocardiogramme pour connaître les types de lésions des artères. Si les artères sont partiellement bouchées, un traitement médicamenteux suffit. Si les artères sont totalement bouchées, l'infarctus est confirmé et une désobstruction des artères est nécessaire.
Plus le traitement est précoce, plus la taille de l'infarctus sera limitée. Dans tous les cas, une hospitalisation en milieu spécialisé de cardiologie s’impose.
- Le traitement au long cours :
À la sortie de l'hôpital, un traitement est prescrit par le cardiologue et régulièrement adapté par le médecin traitant. Son objectif est de contrôler et corriger les facteurs de risque cardiovasculaire (diabète, cholestérol, obésité, hypertension, alimentation...), d’éviter l'aggravation ou la récidive de l'infarctus et d’éviter les autres complications de la maladie cardiovasculaire (accident vasculaire cérébral, artérite des membres inférieurs...).
 
Le traitement médicamenteux de l'infarctus du myocarde associe quatre types de molécules.
Les bêtabloquants ralentissent la fréquence cardiaque et limitent l'intensité de la pression que le sang exerce sur la paroi des artères. Ils préviennent la survenue de troubles du rythme cardiaque qui peuvent être une complication de l'infarctus.
Les antiagrégants plaquettaires empêchent la formation des caillots.
Les statines freinent la fabrication du cholestérol par le foie.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion agissent sur certaines hormones qui régulent la tension artérielle. Cela se traduit par une baisse de la tension artérielle et du travail fourni par le cœur.

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Paris, 9 mars 2015

Obésité et diabète de type 2 : des cellules au carrefour du microbiote et de l'inflammation ?

Des chercheurs de l'Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes) et de l'Institut de cardiométabolisme et nutrition – ICAN (Inserm/UPMC/AP-HP) ont découvert qu'une classe de cellules inflammatoires, les lymphocytes MAIT1, est dérégulée chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'obésité. Chez ces derniers, la chirurgie bariatrique (ou bypass gastrique)2, qui soulage l'inflammation, rétablit le fonctionnement normal des cellules MAIT. Déjà connues pour être activées par certaines populations bactériennes et pour favoriser l'inflammation, ces cellules pourraient expliquer le lien entre la modification observée de la flore intestinale (microbiote) et le caractère inflammatoire de ces maladies. Ces travaux sont publiés le 9 mars 2015 dans la revue Journal of Clinical Investigation.
Le diabète de type 23 et l'obésité sont des pathologies sévères intimement liées qui ont progressé partout dans le monde et en France4. Ces maladies aux causes multiples (changement d'alimentation, sédentarité, en interaction avec des prédispositions génétiques) sont associées à une inflammation chronique, induite par le système immunitaire qui est anormalement activé. Cette inflammation est présente non seulement dans le sang mais aussi dans les organes impliqués dans le contrôle métabolique de l'organisme, comme le foie et le tissu adipeux. Elle contribue à la perte du contrôle de l'équilibre glycémique. En outre, des études récentes montrent que la flore bactérienne intestinale des patients diabétiques et obèses est modifiée de manière importante.

Toutefois le lien entre les modifications de la flore intestinale et l'inflammation chronique observées dans ces pathologies est mal connu. Or certaines cellules inflammatoires, des lymphocytes T particuliers appelés MAIT, sont activées par certaines bactéries. Les équipes de recherche coordonnées par Karine Clément et Agnès Lehuen ont donc analysé si ces cellules étaient modifiées chez les patients atteints de diabète de type 2 ou d'obésité.

Leurs résultats révèlent une forte altération de ces lymphocytes MAIT : leur fréquence est très fortement diminuée dans le sang des patients. Ils sont même indétectables chez un quart des patients obèses. Le tissu adipeux, en revanche, en contient des quantités bien plus importantes chez les patients diabétiques et obèses que chez les sujets sains. Ils y sont par ailleurs activés de manière exacerbée, produisant de grandes quantités de cytokines (des molécules inflammatoires).  

En outre, après chirurgie de l'obésité (bypass gastrique), connue pour améliorer le diabète et l'inflammation, la fréquence des lymphocytes MAIT dans le sang augmente et revient à des quantités observées chez des individus non obèses et non diabétiques. De même, la production de cytokines par les lymphocytes MAIT est fortement diminuée après cette chirurgie.

Ces résultats mettent en lumière une forte association entre les lymphocytes MAIT et les dysfonctionnements métaboliques. Ils suggèrent la participation de ces cellules dans le développement du diabète de type 2 et de l'obésité. Les chercheurs supposent qu'elles pourraient être activées par une modification de la flore intestinale (microbiote) des patients, et augmenter ainsi l'inflammation. La prochaine étape sera de vérifier le lien entre ces cellules MAIT et le microbiote. Par exemple, les patients qui n'ont plus de cellules MAIT circulantes ont-ils un microbiote différent de ceux chez qui on détecte encore ces cellules dans le sang ? Pour répondre à ce type de questions, les scientifiques ont prévu de séquencer le microbiote de patients obèses, avant et après chirurgie.

Ce projet réunissant les équipes d'Agnès Lehuen à l'Institut Cochin et de Karine Clément à l'IHU-ICAN Pitié-Salpêtrière a été soutenu par le Labex Inflamex5, le DHU-AUTHORS, un programme hospitalier de recherche clinique (APHP, Microbaria) et le projet européen Métacardis. Il se développe dans le cadre d'un soutien ANR (ObeMAIT).

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Ces substances que nous cache… le Big mac !


Si on pense aux produits symboles de la mondialisation, le produit phare du géant du fast-food McDonald’s, le Big Mac, hamburger de deux étages que tout le monde connaît, fait partie des plus évidents exemples. Il est incontournable dans notre série « Ces substances que nous cachent…. les produits stars« . Oui, au fait, le Big Mac aurait-il des choses à nous cacher ?
Au sommaire :
Ces substances que nous cache… le Big mac !
Big Mac : à quelle sauce le manger ?
Le Big Mac, bombe calorique
Où peut-on échapper à McDonald’s dans le monde ?
Comment éviter les pièges du marketing alimentaire ?
Bientôt plus de gobelets en polystyrène chez Mc Do
Le burger le plus répandu dans le monde
Jon Betts Une photo représentant le Big Mac.
C’est à Pittsburg en 1967 qu’est né le Big Mac. Il a été « inventé » par un responsable de restaurants McDonalds en franchise, Jim Delligatti. Il voulait trouver un produit qui se vende bien et qui fasse venir les gens dans les 12 restaurants en franchise qu’il possédait à Pittsburg.
Le burger à 2 étages, avec 2 steaks, de la sauce (dont la recette était soi-disant secrète !), de la laitue, du fromage, des oignons et du pain aux graines de sésame était né. Il a tout de suite fait fureur ! Mais il a fallu attendre plus de 2 ans avant que la direction de McDonalds accepte de le mettre au menu de tous ces restaurants.
Planetoscope : aujourd’hui, le Big Mac est vendu dans plus de 120 pays et à plus de 900 millions d’unités dans le monde par an.
Le Big Mac, tout beau, tout bon ?
Pourquoi un simple burger a-t-il eu, et a-t-il toujours autant de succès dans le monde ?
1- Un look de pub !
On a tous en tête une image publicitaire du Big Mac. Il est vrai que la photo est belle : 1 pain grillé au sésame, 2 steaks hachés cuits à point, du fromage fondant, quelques feuilles de salade bien verte, des cornichons, des mini-bouts d’oignons et une sauce qui dégouline légèrement. Ça c’est sur la photo. Et ça peut effectivement faire envie…
La réalité est tout autre. Tout est plus petit, beaucoup moins coloré, beaucoup plus ratatiné sous la tranche de pain ! La salade s’éparpille et le fromage colle à l’emballage… Une vidéo de McDonald’s Canada tente de nous expliquer pourquoi Big Mac est si séduisant à la télé.


Il est vrai que si les produits étaient un peu plus gros et si les employés prenaient plus leur temps pour cuisiner, l’aspect serait peut-être plus soigné. Dans ce cas-là, on n’appellerait plus McDo un fast-food !

2- Le Big Mac, un goût universel ?
L’autre raison qui pourrait expliquer le succès résiderait dans son goût standardisé dans le monde entier. En effet, l’objectif du Big Mac serait d’avoir la même saveur en France qu’au Japon ! N’est-ce pas contradictoire quand on sait que le goût dépend énormément de la culture ? Un chinois n’a pas les mêmes attentes gustatives qu’un mexicain !
En réalité, McDo ferait presque dans le local : le site officiel de la marque affirme que les matières premières sont fournies à 70 % par des producteurs français. C’est le cas de la France et des États-Unis. Mais qu’en est-il des autres pays ? Rien n’est dit sur ce point.
Beaucoup accusent la sauce Big Mac d’être à l’origine de leur addiction au goût du burger. Sa recette n’est plus secrète, comme on le verra plus loin : une vidéo officielle en anglais dévoile un chef McDo en train de la fabriquer. Alors est-ce une sauce vraiment incomparable ou juste… une question d’addiction au gras ?
Les ingrédients et la composition nutritionnelle
Afin de mieux comprendre cet intriguant burger, il a fallu aller piocher des informations sur la composition du produit sur le site français officiel  : «Deux steaks hachés, du cheddar fondu, 3 buns de pain, des oignons, des cornichons, deux lits de salade et une sauce inimitable». Pas beaucoup d’informations sur les ingrédients, mais un tableau nutritionnel est présent donnant quelques informations sur le site (voir également sur mcdonaldsmenu.info). Il faut aller sur le site américain pour en savoir un peu plus sur la liste des ingrédients.
Dans la suite de l’article, les informations sur les ingrédients en France sont néanmoins traitées. Les informations sont fournies par l’Agence Protéines (conseil en nutrition de Mcdonald’s France).
1- Des additifs dangereux
Première impression en lisant les ingrédients : on identifie seulement la moitié des composants ! Les autres sont plus subtils, et ce sont pour la plupart des additifs alimentaires (donc des E…). Si de nombreux ne sont pas dangereux, un bon paquet est à éviter et certains pourraient même être cancérigènes !

Les additifs à éviter si possible !
Les additifs suivants sont dans le Big Mac : propionate de calcium E282 (dérivé de l’acide propionique E280 pouvant être cancérigène selon les sources1),  acide lactique E270 (peut être d’origine transgénique), benzoate de sodium E211 (potentiellement cancérigène et allergène2), E200 (interdits en agriculture bio),  lécithines E322 (non toxique mais peut être transgénique) > Les additifs alimentaires : la fiche pratique
Par la suite, l’Agence Protéine (agence en conseil et qualité nutrition de McDonald’s France) a fait part de ses remarques : « la sécurité de chaque additif autorisé en Europe fait l’objet d’une évaluation menée par l’EFSA. Leur utilisation est autorisée par la Commission Européenne, après évaluation et démonstration de leur sécurité et innocuité. Ils ne présentent donc aucun risque pour la santé.«
2- Des OGM dans le Big Mac ?
Et en ce qui concerne les OGM ? Beaucoup d’entre nous auraient tendance à dire que le McDo c’est du 100 % OGM, cependant en regardant le site officiel on risque d’être surpris.
Les produits ne sont en effet pas étiquetés OGM conformément à la loi française : en effet, « Un produit « non OGM » est un produit qui contient moins de 0,9 % d’OGM. Au dessous de ce seuil, l’étiquetage « peut contenir des OGM » n’est pas obligatoire« . Alors en dessous de ce seuil, il risque d’y en avoir ? La réponse est clairement oui, mais pas moyen de le savoir avec certitude.
On sait cependant que certaines matières premières ont dû être quand même remplacées pour être conformes à la loi française : les huiles de soja ont fait place à l’huile de colza non OGM. Concernant la nourriture des animaux, elle est garantie non OGM pour les poulets, mais pas pour les boeufs à cause de la « complexité de la filière bovine« .

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