Paris, 18 novembre 2013

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer
La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l'efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l'heure d'administration, car l'organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d'importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris et coordonnée par des chercheurs de l'Inserm, du CNRS et de l'université Paris-Sud1 vient d'ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d'être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l'heure de tolérance optimale à l'irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le patrimoine génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l'heure optimale d'administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie.
Le métabolisme de l'organisme est rythmé sur 24 heures par l'horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s'avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d'années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l'efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l'efficacité des médicaments pouvait doubler selon l'heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c'est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu'à 5 fois moins toxiques pour l'organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d'un individu à l'autre. Si, pour 50% des patients l'heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L'équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l'irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l'heure d'administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l'heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu'à huit heures d'un groupe de rongeurs à l'autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l'expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l'heure à laquelle l'irinotécan est le moins toxique pour l'organisme grâce à la courbe d'expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l'expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d'autres paramètres physiologiques liés à l'horloge biologique permettant de prédire l'heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d'accroître l'efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

DOCUMENT                CNRS             LIEN

Paris, 7 juillet 2008

Le gène faiseur d'hormones qui rend obèse
L'obésité et la banale prise de poids auraient une base génétique commune. L'équipe du laboratoire Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques (CNRS/ Université Lille 2 / Institut pasteur de Lille) dirigée par le professeur Philippe Froguel, associée à l'Université britannique Imperial College, à des équipes de l'Inserm et à des collaborateurs danois, suisses et allemands, viennent de découvrir un nouveau gène d'obésité qui joue un rôle essentiel dans la maturation de plusieurs hormones clés pour le contrôle de la prise alimentaire. Des mutations de ce gène augmentent le risque d'obésité sévère et peuvent entraîner un surpoids. Ces travaux sont disponibles sur le site de la revue Nature Genetics.
Le gène PCSK1 fabrique une enzyme appelée proconvertase 1 qui rend opérationnels plusieurs hormones et peptides circulants essentiels à la vie et impliquées dans le contrôle de l’appétit comme l’insuline, le glucagon (et ses dérivés comme le GLP1, nouveau traitement du diabète de type 2) et la proopiomelanocortine (qui provoque la satiété).

L’inefficacité quasi totale de cette enzyme avait été identifiée auparavant chez 3 patients obèses et ayant des anomalies de la fonction intestinale.

Les chercheurs de l’équipe franco-britannique se sont intéressés aux mutations fréquentes du gène PCSK1 qui modifient la structure la proconvertase 1. Ils montrent que l’enzyme mutée a une activité intermédiaire entre celle identifiée chez les 3 patients obèses et celle du gène non muté. Ces mutations augmentent le risque de devenir sévèrement obèse et ont un impact positif sur l’évolution du poids dans les populations française, suisse et danoise. Les porteurs de mutations de PCSK1 ont aussi une tendance à faire des hypoglycémies après les repas du fait des anomalies de l’insuline liées à cette mutation.

Cette découverte montre que des anomalies apparemment mineures d’une enzyme clé de la maturation de plusieurs hormones impliquées dans le contrôle de l’appétit (insuline, GLP1, mélanocortine) sont suffisantes pour augmenter significativement le risque d’obésité sévère et aussi pour entraîner un surpoids dans la population générale.

Après la découverte au début de l’année 2008 du rôle de variants fréquents du récepteur de la mélanocortine 4 dans l’obésité (publiée aussi dans Nature Genetics), l’équipe franco-britannique démontre que l’obésité sévère et la banale prise de poids ont une base génétique commune principalement liée à des défauts du réseau complexe d’hormones (dont certaines produites par l’intestin) et de récepteurs spécifiques qui régulent au niveau de certaines zones du cerveau la prise alimentaire et la satiété. A un moment où la fréquence de l’obésité massive (Index de Masse Corporelle >40 kg/m2) a doublée dans les 10 dernières années ces résultats montrent l’importance d’une prise en charge alimentaire précoce préventive et curatrice de l’obésité.

Cette étude a été réalisée grâce à l’aide de familles bénévoles comportant des enfants obèses. Pour participer au progrès de la génétique de l’obésité appelez :
0800 02 04 12 (Appel gratuit à partir d’une ligne fixe)

DOCUMENT              CNRS               LIEN

Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques
La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

DOCUMENT          CNRS              LIEN

Paris, 18 septembre 2012

Un éclairage neurologique sur l'origine de l'obésité
Si certains neurones dans notre cerveau contrôlent la prise alimentaire, ils coordonnent également l'activité des organes comme le foie, le pancréas ou les muscles afin d'optimiser l'utilisation des nutriments (lipides, sucres). Des chercheurs du laboratoire Biologie fonctionnelle adaptative (CNRS/Université Paris Diderot) viennent de mettre en évidence cette nouvelle fonction essentielle, chez la souris. Publiés sur le site d'EMBO Journal le 18 septembre 2012, ces travaux renforcent l'hypothèse selon laquelle le cerveau pourrait être le siège du dérèglement initial conduisant aux pathologies associées à l'obésité comme le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires ou les dyslipidémies.
L'obésité est désormais considérée comme une « épidémie » mondiale. La grande majorité de la mortalité associée à l'obésité résulte de complications métaboliques secondaires comme le diabète, les dyslipidémies et les maladies cardiovasculaires (syndrome métabolique). Or, une ingestion excessive d'aliments ne peut pas seule expliquer le lien entre l'obésité et les maladies associées. Ce n'est pas uniquement la quantité de ce que l'on mange qui est à prendre en compte mais la façon dont l'organisme est capable de gérer cet apport, en particulier le choix entre utilisation ou stockage des lipides et des sucres.

Une équipe du laboratoire Biologie fonctionnelle adaptative (CNRS/Université Paris Diderot)1 vient d'identifier le rôle d'un groupe de neurones dans le cerveau (situés dans l'hypothalamus et produisant le neuropeptide AgRP ) qui contrôle le destin des nutriments au niveau des organes comme le pancréas, le foie ou les muscles. Les chercheurs ont montré que des souris déficientes en neurones AgRP et nourries avec un régime normal, deviennent obèses. Par contre, lorsqu'on les nourrit avec un régime riche en gras (hyperlipidique), les animaux améliorent leur métabolisme au glucose. Ces expériences révèlent donc que les neurones AgRP, déjà connus pour contrôler la prise alimentaire, agissent également sur le partitionnement des aliments, notamment via leur action de « chef d'orchestre » auprès du pancréas, du foie et des différents types de muscles. La perte des neurones AgRP change la consigne au niveau central qui définit l'équilibre entre l'utilisation des sucres ou des lipides rendant alors l'animal mieux adapté à un régime gras.

Un déséquilibre dans la capacité du cerveau à coordonner ces tissus pourrait expliquer l'apparition simultanée de dysfonctionnements métaboliques au niveau de plusieurs organes, comme c'est le cas dans la mise en place du syndrome métabolique, à savoir l'ensemble des pathologies associées à l'obésité. Ainsi, la compréhension de l'ensemble de ces processus pourrait apporter des pistes thérapeutiques pour le traitement de ces maladies métaboliques.

DOCUMENT             CNRS                LIEN