L’Inserm et le CNRS vont piloter un programme d’envergure sur la recherche en psychiatrie

18 Juil 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Institutionnel et évènementiel | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les maladies psychiatriques constituent un enjeu majeur de santé publique. © Danie Franco/Unsplash

Sylvie Retailleau, ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche a annoncé le 18 juillet 2022 un effort inégalé pour la recherche en psychiatrie en dotant de 80 millions d’euros sur cinq ans, le programme PROPSY (Projet-programme en psychiatrie de précision) porté par l’Inserm et le CNRS dans le cadre des Programmes et équipements prioritaires de recherche (PEPR). Avec ce programme de recherche ambitieux centré sur quatre des troubles psychiatriques les plus invalidants, l’Inserm et le CNRS ambitionnent de développer la psychiatrie de précision pour révolutionner le diagnostic de ces troubles et la prise en charge des patients.
Porté conjointement par l’Inserm et le CNRS, le projet s’appuiera sur des partenaires aux compétences reconnues et complémentaires tels que la Fondation FondaMental, le CEA, Sorbonne Université, l’Université de Bordeaux, l’Université de Lille, l’Université de Paris et l’Université Paris Est Créteil.
Les maladies psychiatriques constituent un enjeu majeur de santé publique. 20% des français en souffrent au quotidien, et avec eux très souvent, leurs proches. Ces maladies débutent tôt dans la vie, frappant souvent les jeunes adultes et sont tristement associées à une réduction de l’espérance de vie de 10 à 20 ans. Face aux diagnostics parfois long à être posés, il y a souvent peu d’options thérapeutiques avec des effets secondaires invalidants. A cela s’ajoute un impact socio-économique considérable. Des estimations récentes ont montré que les coûts directs et indirects ont atteint les 160 milliards d’euros en 2019, soit plus de 5% du PIB.
Face à ce double constat, il semblait impératif de mieux coordonner toutes les forces vives françaises de recherche en psychiatrie et d’accroitre le continuum entre la recherche et le soin : c’est ce que propose le projet PROPSY porté par l’Inserm et le CNRS qui vient d’être sélectionné pour bénéficier d’un financement de 80 millions d’euros sur cinq ans.
Centré sur quatre des troubles les plus invalidants, le trouble bipolaire, les troubles dépressifs majeurs, la schizophrénie et les troubles du spectre de l’autisme, ce PEPR exploratoire ouvre le champ de la médecine de précision en psychiatrie.
Ceci permettra d’apporter le meilleur traitement à chaque patient. Pour atteindre cette ambition, les défis sont multiples :

* Mieux comprendre les causes et mécanismes à l’origine des pathologies mentales ;
* Découvrir des marqueurs pronostiques de ces troubles et identifier des sous-groupes homogènes de patients ;
* Développer des stratégies thérapeutiques ciblées allant de la e-santé aux immuno-modulateurs, à la stimulation cérébrale ou aux biothérapies ;
* Réduire la stigmatisation et les fausses représentations ;
* Soutenir le développement d’une filière biomédicale française en santé mentale incluant pharma, medtech et digital, par des partenariats public-privé ;
* Créer une nouvelle génération de scientifiques et de soignants en psychiatrie en renouvelant l’approche de ces maladies et grâce à des actions de formation.
Sélectionné dans le cadre de l’appel à Programmes et équipements prioritaires de recherche, PROPSY comprend le financement de projets déjà identifiés tels la cohorte longitudinale, intitulée « French Minds » constituée de 3 000 patients adultes qui seront évalués de manière exhaustive sur le plan clinique, comportemental, environnemental, et à l’aide d’outils numériques, de marqueurs biologiques et d’imagerie cérébrale, mais aussi des appels ouverts.
« Nous sommes fiers que notre programme de recherche ait été retenu par le Gouvernement », confient Gilles Bloch, PDG de l’Inserm et Marion Leboyer, grand Prix Inserm 2021, directrice générale de la Fondation FondaMental et pilote scientifique du projet. « Alors que la santé mentale s’est dégradée avec la crise sanitaire (+ 30 % de dépressions), c’est une décision extrêmement importante et porteuse d’espoir pour des millions de patients, de leurs familles, et aussi des chercheurs et des soignants. »
 
 « Au bénéfice d’un meilleur accompagnement des patients, le PEPR PROPSY permet de conjuguer les forces de la recherche et du soin, afin de répondre aux défis de santé publique liés aux troubles psychiatriques », ajoute Antoine Petit, le président-directeur général du CNRS.

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Dans le cerveau des procrastinateurs

11 Oct 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie


Une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et de l’AP-HP au sein de l’Institut du Cerveau à Paris vient de décrypter comment notre cerveau se comporte lorsque nous procrastinons. L’étude, menée chez l’humain, combine imagerie fonctionnelle et tests comportementaux et a permis aux scientifiques d’identifier une région du cerveau où se joue la décision de procrastiner : le cortex cingulaire antérieur. L’équipe a également mis au point un algorithme permettant de prédire la tendance à la procrastination des participants. Ces travaux sont publiés dans Nature Communications.
La procrastination, ou tendance à reporter des tâches qui nous incombent, constitue une expérience – souvent inconfortable voire culpabilisante – que nombre d’entre nous ont déjà éprouvée. Pourquoi alors, et dans quelles conditions, notre cerveau nous pousse-t-il à procrastiner ? Pour répondre à cette question, une équipe dirigée par Mathias Pessiglione, chercheur Inserm et Raphaël Le Bouc, neurologue à l’AP-HP, au sein de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université/AP-HP) a mené une étude auprès de 51 participants.
Afin de décrypter le comportement de procrastination, ces individus ont participé à un certain nombre de tests durant lesquels leur activité cérébrale était enregistrée par IRM. Chaque participant devait d’abord attribuer de manière subjective une valeur à des récompenses (des gâteaux, des fleurs…) et à des efforts (mémoriser un chiffre, faire des pompes…). Il leur a ensuite été demandé d’indiquer leurs préférences entre obtenir une petite récompense rapidement ou une grande récompense plus tard, ainsi qu’entre un petit effort à faire tout de suite ou un effort plus important à faire plus tard.

Les données d’imagerie ont révélé l’activation au moment de la prise de décision d’une région cérébrale appelée cortex cingulaire antérieur. Cette région a pour rôle d’effectuer un calcul coût-bénéfice en intégrant les coûts (efforts) et les bénéfices (récompenses) associés à chaque option.


La tendance à la procrastination a ensuite été mesurée par deux types de tests. Dans le premier, les participants devaient décider soit de produire un effort le jour même pour obtenir immédiatement la récompense associée, soit de produire un effort le lendemain et de patienter jusque-là pour obtenir la récompense. Dans le second, à leur retour chez eux, les participants devaient remplir plusieurs formulaires assez fastidieux et les renvoyer sous un mois maximum pour être indemnisés de leur participation à l’étude.

Les données fournies par les tests réalisés en IRM ont servi à alimenter un modèle mathématique dit « neuro-computationnel » de prise de décision, mis au point par les chercheurs.
« Notre modèle prend en compte les coûts et les bénéfices d’une décision, mais intègre également les échéances auxquelles ils surviennent, explique Raphaël Le Bouc. Par exemple, pour une tâche comme faire la vaisselle, les coûts sont liés à l’aspect long et rébarbatif de la corvée et les bénéfices au fait que l’on retrouve à son issue une cuisine propre. Laver la vaisselle est dans l’instant très pénible ; envisager de le faire le lendemain l’est un peu moins. De même, être payé immédiatement après un travail est motivant, mais savoir qu’on sera payé un mois plus tard l’est beaucoup moins. On dit que ces variables, le coût des efforts comme la valeur des récompenses, s’atténuent avec le délai, au fur et à mesure qu’ils s’éloignent dans le futur », ajoute le chercheur.
Ainsi, plus l’échéance est lointaine, moins l’effort paraît coûteux et moins la récompense paraît gratifiante.

« La procrastination pourrait être spécifiquement liée à l’impact du délai sur l’évaluation des tâches exigeant un effort. Plus précisément, elle peut s’expliquer par la tendance de notre cerveau à décompter plus vite les coûts que les récompenses », conclut Mathias Pessiglione.
À partir des informations sur l’activité de leur cortex cingulaire antérieur et des données recueillies lors des tests comportementaux, les chercheurs ont établi un profil motivationnel pour chacun des participants. Ce profil décrivait leur attirance pour les récompenses, leur aversion à l’effort, et leur tendance à dévaluer les bénéfices et les coûts avec le délai. Ce profil permettait donc d’estimer la tendance à procrastiner pour chacun des participants. Une fois alimenté avec les données spécifiques à chacun de ces profils, leur modèle s’est révélé capable de prédire le délai mis par chaque participant à renvoyer le formulaire rempli.
Ces recherches pourraient aider à développer des stratégies individuelles pour ne plus repousser sans cesse des corvées qui sont pourtant à notre portée. Elles permettraient ainsi d’éviter les effets pernicieux de la procrastination dans des domaines aussi variés que l’enseignement, l’économie et la santé.

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Nouvelle étape franchie dans le développement d’un vaccin efficace contre l’asthme allergique

07 Mar 2023 | Par Inserm (Salle de presse) |

Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Visualisation au microscope de coupes de poumon de souris dans un modèle d’asthme aux acariens, avec une coloration à l’hématoxyline et à l’éosine montrant une obstruction des bronches et un infiltrat de globules blancs autour des bronches dans le groupe non vacciné (gauche) mais pas dans le groupe vacciné (droite). © Dr Eva Conde.
Pour lutter contre l’asthme allergique, qui touche des millions de personnes à travers le monde, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université Toulouse III-Paul Sabatier au sein du laboratoire Infinity[1], de l’Institut Pasteur et de l’entreprise française NEOVACS, développent et testent un nouveau vaccin. Dans leur dernière étude, les équipes ont montré que ce vaccin était efficace pour produire des anticorps capables de neutraliser des protéines immunitaires humaines clés dans le déclenchement de l’asthme allergique, les cytokines IL-4 et IL-13. Les résultats, publiés dans la revue Allergy, ouvrent la voie à l’organisation d’un essai clinique.
L’asthme est une maladie chronique qui touche environ 4 millions de personnes en France et 340 millions dans le monde. L’asthme allergique, qui représente environ 50 % des cas d’asthme, se caractérise par une inflammation des bronches et une gêne respiratoire provoquée par l’inhalation d’allergènes, le plus souvent des acariens.
Cette exposition aux acariens et autres allergènes déclenche une surproduction d’anticorps appelés immunoglobulines E (IgE) et de protéines appelées « cytokines de type 2 » (en particulier les interleukines IL-4 et IL-13) dans les voies aériennes. Ce phénomène entraine une cascade de réactions aboutissant à une hyperréactivité des voies respiratoires, une surproduction de mucus et une éosinophilie (un taux trop élevé de globules blancs appelés éosinophiles dans les voies aériennes).
A l’heure actuelle, les corticoïdes inhalés sont les médicaments de référence pour contrôler l’asthme. Cependant, dans le cas d’asthme allergique sévère, ce traitement ne suffit pas toujours. Il faut alors avoir recours à des traitements par anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant justement les IgE ou les voies IL-4 et IL-13. Or ces médicaments sont très onéreux et contraignent les patients à effectuer des injections pendant des années, voire tout au long de leur vie.
Depuis plusieurs années, le directeur de recherche Inserm Laurent Reber et ses collègues au sein du laboratoire toulousain Infinity, avec l’équipe de Pierre Bruhns à l’Institut Pasteur, en collaboration avec l’entreprise française NEOVACS, travaillent au développement d’un vaccin afin d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints d’asthme allergique sévère.
 
Un vaccin efficace contre les cytokines humaines
Dans une précédente étude, ils avaient montré l’efficacité chez la souris d’un vaccin conjugué[2], appelé Kinoïde® (voir encadré). Les résultats suggéraient que ce vaccin induisait une production durable d’anticorps dirigés spécifiquement contre l’IL-4 et l’IL-13 murines, ainsi qu’une réduction des symptômes de l’asthme allergique chez les animaux.
Suite à ces premières données encourageantes et afin d’envisager la mise en place d’essais cliniques chez l’humain, il était nécessaire de développer un vaccin capable de neutraliser également les cytokines IL-4 et IL-13 humaines.
Afin de pouvoir tester l’efficacité de ce nouveau vaccin, les scientifiques ont eu recours cette fois à un modèle d’asthme allergique aux acariens chez des souris « humanisées », dont les gènes codant pour les cytokines IL-4 et IL-13 murines ont été remplacés par les gènes humains respectifs.
Là encore, les résultats sont prometteurs : la vaccination a induit une réponse anticorps importante, capable de neutraliser les cytokines IL-4 et IL-13 humaines, sans diminution de l’efficacité du vaccin, jusqu’à plus de trois mois après l’injection (temps correspondant à la durée totale de cette étude).
Un effet important sur les symptômes de l’asthme a également été observé : chez les animaux étudiés, la vaccination a été associée à une diminution des taux d’IgE et de l’éosinophilie ainsi qu’à une réduction de production de mucus et de l’hyperréactivité des voies respiratoires.
 « Cette étude apporte une preuve de concept de l’efficacité du vaccin pour neutraliser des protéines humaines jouant un rôle clé dans l’asthme allergique. Nous ouvrons ainsi un peu plus la voie à l’organisation d’essais cliniques. Nous sommes actuellement en train de discuter avec tous les partenaires du projet pour mettre en place ces études chez l’humain », conclut Laurent Reber.
« Une vaccination contre l’asthme allergique représente un espoir de traitement à long terme de cette maladie chronique, et au-delà, une perspective de réduction des symptômes d’allergie liés à d’autres facteurs, puisque ce vaccin cible des molécules impliquées dans différentes allergies », souligne Pierre Bruhns, responsable de l’unité Anticorps en thérapie et pathologie à l’Institut Pasteur.
 
Comment fonctionne le vaccin testé dans cette étude ?

Le vaccin Kinoïde® repose sur une technologie qui combine les cytokines recombinantes IL-4 et IL-13 avec une protéine porteuse appelée CRM197 (la forme mutée non pathogène de la toxine diphtérique, utilisée dans de nombreux vaccins conjugués).
Cette protéine est très immunogène, c’est-à-dire qu’elle est capable de provoquer une réponse immunitaire importante. Exposé à la CRM197 contenue dans le vaccin, le système immunitaire se met à produire des anticorps dirigés contre cette protéine, mais également contre les cytokines IL-4 et IL-13. Cela permet de contrôler la surproduction de ces protéines qui sont clés dans l’asthme allergique, et plus généralement dans toute réaction allergique.
En effet, en plus de l’asthme allergique, l’IL-4 et l’IL-13 sont impliquées dans de nombreuses autres pathologies allergiques, dont la dermatite atopique et l’allergie alimentaire. Des études précliniques en cours dans les laboratoires des différents partenaires visent à démontrer que ce vaccin peut également induire une réponse protectrice contre ces allergies majeures.
[1] Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Inserm/CNRS/Université Toulouse III)
[2] Un vaccin conjugué est un vaccin contenant un antigène associé à une protéine pour augmenter son efficacité

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Un nouveau mécanisme impliqué dans la migration des cellules cancéreuses a été mis au jour

21 Juin 2017 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution
Une équipe de jeunes chercheurs dirigée par Guillaume Montagnac, chargé de recherche Inserm à Gustave Roussy, en collaboration avec l’Institut Curie et l’Institut de Myologie, a découvert un nouveau mécanisme qui aide les cellules à migrer. La cellule forme à la surface de sa membrane de multiples petites pinces qui l’aident à s’accrocher pour mieux progresser le long des fibres présentes à l’extérieur de la cellule. Ce mécanisme permet de mieux comprendre comment une cellule s’échappe de la masse tumorale et se déplace dans le corps pour aller former un nouveau foyer. Ces travaux sont publiés dans la revue américaine Science du 16 juin.
La migration cellulaire est un processus physiologique indispensable à la vie. En cancérologie il intervient dans la formation de nouvelles métastases.
« Jusqu’à présent, nous savions que la cellule s’appuyait principalement sur certaines structures lui permettant de s’ancrer à son environnement. Aujourd’hui nous identifions de nouvelles structures cellulaires appelées « puits recouverts de clathrine », déjà connues pour assurer d’autres fonctions dans la cellule. La cellule cancéreuse les utilise comme des pinces pour s’agripper à son environnement pour mieux se déplacer. Ces nouvelles structures sont à l’origine d’environ 50 % de l’adhérence des cellules à leur milieu extérieur » précise Guillaume Montagnac, Chef de l’équipe ATIP-Avenir, rattachée à l’unité Inserm 1170 « Hématopoïèse normale et pathologique » à Gustave Roussy.  
Identifiés depuis 1964, ces puits de clathrine sont de petites invaginations de la membrane cellulaire qui permettent de la renouveler ou de faire pénétrer des molécules à l’intérieur des cellules. La cellule les utilise notamment pour s’approvisionner en nutriments (fer, cholestérol…).
Grâce à des techniques de fluorescence, les chercheurs ont réussi à démontrer sur une lignée de cellules du cancer du sein humain agressif, connues pour leur haut pouvoir métastatique, que les puits de clathrine se collent aux fibres de collagène et les entourent. Le puits pince la fibre et renforce ainsi son ancrage permettant de faciliter son déplacement.
« Notre équipe à Gustave Roussy est l’une des rares à s’intéresser à la dynamique de la membrane cellulaire lorsque la cellule est placée dans des conditions qui se rapprochent de la physiologie, dans des matrices 3D. C’est en étudiant ces puits de clathrine dans des conditions 3D que nous avons pu mettre en évidence ce phénomène là où on ne l’attendait pas » conclut Guillaume Montagnac.

Gustave Roussy
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Découverte d’un nouveau mécanisme impliqué dans la migration des cellules cancéreuses

Une cellule de cancer du sein avec l’actine (moteur de la migration) en rouge, les puits recouverts de clathrine (les pinces cellulaires) en vert, et les fibres de collagène en bleu.
 
// Équipes jeunes chercheurs
Au nombre de 6 à Gustave Roussy, les équipes ATIP-Avenir sont issues d’un programme Inserm/CNRS. L’objectif est de permettre à de jeunes chercheurs à haut potentiel de mettre en place et d’animer une équipe au sein d’un laboratoire d’accueil qui met à disposition des locaux et donne l’accès à toutes les facilités du laboratoire.
Dans le cadre de son programme « jeune équipe » Gustave Roussy a complété la dotation financière ATIP-Avenir pour placer ces jeunes chercheurs dans des conditions optimales pour réaliser leurs ambitions scientifiques. Créée en 2014, l’équipe de Guillaume Montagnac compte maintenant 6 personnes. La publication des résultats de recherche dans une revue de très haut niveau international illustre le succès de cette stratégie.
Plus d’informations :

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https://www.eva2.inserm.fr/EVA/doc/2017AVE/AO_ATIP-Avenir_2017.pdf