CANCER-LE DOUBLE  JEU DU FER

Les approches telles que la chimiothérapie ont tendance à n’être efficaces que contre les cellules cancéreuses qui prolifèrent le plus. À l’Institut Curie, Raphaël Rodriguez et son équipe ont opté pour une démarche unique. Ils ciblent les cellules à fort potentiel métastatique grâce à une molécule capable d’induire une mort cellulaire particulière, médiée par le fer : la ferroptose.

Le cancer, le mal du siècle, continue de résister à l’arsenal thérapeutique développé au fil des ans par les scientifiques du monde entier. Le fait est que le cancer est retors. Aujourd’hui, la plupart des thérapies ciblent préférentiellement les cellules cancéreuses en prolifération. Ces divisions rapides, en plus de permettre à la tumeur de croître, induisent une pression de sélection sur leur propre communauté. Ainsi, au sein de la tumeur, certaines cellules s’adaptent et arrêtent de se diviser pour entrer dans une sorte de dormance leur permettant d’échapper aux traitements.

Plus encore, cet état non prolifératif est associé dans certains cas à d’autres propriétés, à savoir la capacité à migrer, à envahir d’autres tissus – bref, à métastaser. Ces cellules métastatiques ont, de surcroît, une plus forte résistance aux chimiothérapies actuelles et un fort potentiel de colonisation. Elles sont l’objet des travaux de scientifiques du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigés par le chimiste Raphaël Rodriguez1. « La thématique majeure de mon laboratoire est de comprendre qu’elle est la nature de cette adaptation et quelles en sont les bases chimiques et moléculaires sous-jacentes, précise le chercheur. Sachant que si on comprend comment ces cellules s’adaptent, on peut identifier de nouvelles cibles et, par conséquent, inventer de nouveaux médicaments qui cibleront et entraveront ces adaptations. »

 Cette approche, aussi novatrice qu’unique, a vu ses résultats publiés dans la revue Nature2. Elle tire parti à la fois d’une petite molécule mise au point au laboratoire et d’un processus de mort cellulaire médiée par le fer et récemment mis en évidence : la ferroptose.

Le fer, essentiel dans le vivant
Métal présent en grande quantité dans la croûte terrestre, le fer joue aussi un rôle essentiel dans le monde du vivant - notamment comme transporteur d’oxygène via l’hémoglobine (ce qui lui confère sa couleur rouge caractéristique). Plus récemment, le fer a été identifié comme facteur majeur d’un type de mort cellulaire appelé « ferroptose ».

La ferroptose, c’est une vulnérabilité de la cellule à la chimie du fer, décrit le chercheur. En réaction à une forte concentration interne de fer, la cellule invente des mécanismes pour en neutraliser les effets délétères. Pour une cellule cancéreuse, si les mécanismes neutralisants sont toujours efficaces, alors la cellule vit, s’adapte et peut métastaser. En revanche, si la cellule n’est pas capable de s’accommoder aux effets secondaires d’une concentration élevée en fer (en l’occurrence, la production de radicaux libres d’oxygène), eh bien, elle meurt. -

 Plus précisément, une fois le fer internalisé dans la cellule au sein d’un compartiment cellulaire, il va réagir au peroxyde d’hydrogène (eau oxygénée) qui y est présent et produire des radicaux libres d’oxygène. Ce sont ces derniers qui sont à l’origine de la dégradation des lipides constituant la membrane du compartiment. Dégradation qui se propagera de proche en proche à l’ensemble des compartiments cellulaires (noyau, mitochondrie…), menant in fine à la mort de la cellule par ferroptose.


En 2020, nous avons découvert une nouvelle voie d’internalisation des métaux dans les cellules par l’intervention d’un récepteur membranaire appelé CD44, explique le chimiste. Nous avons démontré que ce récepteur permet d’absorber les métaux présents dans l’environnement direct de la cellule, en particulier le fer et le cuivre. Or on sait que les cellules ­cancéreuses en cours de transformation surexpriment CD44. -

Mais quel rôle le fer joue-t-il dans ce mécanisme ? Pour devenir métastatique, la cellule cancéreuse primaire doit changer de profil d’expression de ses gènes. Il faut savoir que les cellules de notre organisme n’expriment pas toutes les mêmes gènes. Leur expression est, entre autres, régulée par l’accessibilité de certains gènes aux facteurs de transcription qui définit l’identité et la nature du tissu. -

 Or le fer permet de catalyser l’accessibilité de certains gènes - et donc leur expression -, notamment de ceux impliqués dans l’acquisition de résistances aux traitements classiques. Les cellules cancéreuses ont donc besoin de fer pour devenir métastatiques. C’est ce phénomène que le scientifique du CNRS cherche à exploiter pour se débarrasser des cellules métastatiques.
Médiateur de la ferroptose

En effet, lors de leur transformation, les cellules cancéreuses se trouvent sur une ligne de crête. Pour échapper à la mort par ferroptose, elles doivent développer des mécanismes limitant l’apport de fer dans la cellule.

Notre objectif est clair : c’est de faire pencher la balance vers la mort plutôt que vers la dissémination. Pour cela, il existe une fenêtre de tir pour exploiter cette abondance de fer, s’enthousiasme Raphaël Rodriguez. Notre idée, c’est de saturer les systèmes de protection de la cellule, en exacerbant la réactivité du fer, afin d’initier la propagation de l’altération des lipides. -

Fort de leurs découvertes antérieures sur l’implication du fer dans la ferroptose, ainsi que de l’identification du compartiment cellulaire au sein duquel le fer intracellulaire se retrouve, les chercheurs ont développé une molécule bifonctionnelle appelée fentomycine-1 (ou Fento-1), inspi­rée des dégradeurs de protéines comme le protéasome3 -.


 Cette molécule a une particularité : elle possède deux substrats différents. Une partie de la Fento-1 a une forte affinité pour les membranes lipidiques, notamment la plus importante, celle qui constitue l’enveloppe externe de toutes les cellules animales. Membrane dont on sait qu’elle sera internalisée tôt ou tard, puisque son turnover est de l’ordre de deux heures - c’est-à-dire qu’environ toutes les deux heures, l’intégralité de la membrane est entièrement renouvelée, révèle Raphaël Rodriguez. La seconde partie de la molécule est un ligand4 ayant une forte affinité pour le fer, avec une géométrie et une densité électronique telle qu’elle favorise la chimie du fer. Le tout nous donne une molécule capable d’induire la dégradation des lipides membranaires via la ­production de radicaux libres de l’oxygène et, à terme, de déclencher la ferroptose. -
Prometteur contre les sarcomes et les cancers du pancréas

Aussi efficace sur des modèles murins de cancer métastatique que sur des cellules primaires de patients, des organoïdes ou encore des biopsies de tumeurs humaines obtenues juste après chirurgie, la Fento-1 semble très prometteuse dans le traitement des sarcomes et des cancers du pancréas. Plus encore, selon Raphaël Rodriguez, ces résultats sont le fruit d’un changement de paradigme.

Ce changement, souligne-t-il, ne s’appuie pas sur l’utilisation d’une molécule anticancéreuse ou d’une molécule ayant un mécanisme particulier, mais plutôt sur le fait d’avoir compris que c’est l’état d’une cellule qui lui confère une vulnérabilité particulière et, par conséquent, définit le type de molécules à utiliser pour la combattre. -

Ainsi, à terme, la stratégie serait d’utiliser une combinai­son de molécules antimétastatiques et antiprolifératives pour obtenir de meilleures réponses thérapeutiques. On appuie clairement sur de nouvelles vulnérabilités des cellules cancéreuses, conclut Raphaël Rodriguez. Ce qui nous permet de comprendre d’autant mieux la biologie des cancers, qui mérite évidemment d’être davantage approfondit, avant de possibles applications cliniques. - ♦

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Notes

    1.
    Directeur de recherche CNRS au laboratoire Chimie et biologie du cancer (CBC, unité CNRS/Inserm/Institut Curie).
    2.
    nature.com/articles/s41586-025-08974-4
    3.
    Complexe enzymatique multiprotéique présent dans le cytoplasme et impliqué dans la dégradation spécifique des protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes.
    4.
    Molécule pouvant se lier de façon réversible à une cible (protéine, acide aminé…).

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Une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 découverte grâce à une maladie rare

16 Oct 2020 | Par Inserm (Salle de presse) |

Génétique, génomique et bio-informatique | Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 vient d’être identifiée par des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg, en collaboration avec plusieurs centres hospitaliers européens. Il s’agit de l’ALMS1, une protéine à la fonction encore mal comprise. Celle-ci a été mise en évidence grâce à l’étude d’une maladie rare, le syndrome d’Alström, qui touche différents organes et associe obésité précoce et diabète de type 2. Ces travaux ouvrent la voie au développement d’un nouveau médicament et sont parus dans Diabetes.

Obésité et diabète de type 2 sont fortement intriqués. Ainsi, environ 80% des sujets obèses développent cette pathologie, mais les raisons de cette association ne sont pas encore clairement établies. Pour étudier les liens entre les deux, l’équipe du chercheur Inserm Vincent Marion au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg) a travaillé sur le syndrome d’Alström, une maladie monogénique[1] extrêmement rare qui touche plusieurs organes et entraine à la fois une obésité et un diabète de type 2.
Cette pathologie est provoquée par des mutations du gène ALMS1 codant une protéine à la fonction encore mal connue. « Le fait qu’il s’agisse d’une maladie monogénique offrait un point de départ pour étudier les mécanismes complexes du diabète de type 2 », souligne Vincent Marion. L’équipe a découvert que des anomalies du tissu adipeux causées par la perte de fonction d’ALMS1 entrainaient un diabète de type 2 chez les personnes atteintes du syndrome d’Alström. Par ailleurs, chez l’animal, restaurer la fonction de cette protéine rétablissait l’équilibre glycémique. Les chercheurs ont ainsi mis en évidence une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 : la protéine ALMS1.
Ces résultats sont le fruit de plusieurs années de recherche s’appuyant sur différentes approches cliniques et expérimentales, menées in vivo chez des sujets atteints de la maladie d’Alström et dans un modèle de souris pour cette maladie, ainsi que sur des observations in vitro. Les chercheurs ont identifié des anomalies de structure et de fonction du tissu adipeux chez les personnes atteintes de la maladie d’Alström bien plus importantes que celles constatées chez des sujets obèses présentant la même masse corporelle mais non atteints de cette maladie. Chez la souris, ces anomalies ont été associées à l’incapacité des adipocytes, qui composent le tissu adipeux, à absorber le glucose. « En empêchant les adipocytes d’absorber le glucose, la perte de fonction d’ALMS1 est directement responsable d’un diabète de type 2, ce qui en fait une cible thérapeutique très intéressante », explique Vincent Marion.

ALMS1 cible thérapeutique en cas de diabète
Dans l’étude publiée dans Diabetes, les chercheurs ont voulu évaluer l’intérêt thérapeutique de cette protéine en restaurant l’expression du gène ALMS1 dans leur modèle de souris. Cette manipulation a rétabli l’équilibre glycémique chez ces animaux grâce à l’augmentation de l’absorption du glucose par ces dernières.
Les chercheurs ont également travaillé in vitro avec des adipocytes humains issus de personnes atteintes du syndrome d’Alström dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents, permettant d’expliquer pourquoi cette protéine permet de rétablir l’équilibre glycémique. Ils ont découvert que, dans ces cellules du tissu adipeux, la protéine ALMS1 agissait très en aval d’une chaine de signaux moléculaires contrôlée par l’insuline.
« Grâce à ce travail sur un modèle de maladie rare, nous avons découvert une molécule capable à elle seule d’augmenter l’absorption du glucose par les adipocytes et de maintenir un bon équilibre glycémique. Cela en fait une très bonne cible thérapeutique pour lutter contre le diabète de type 2 en général, associé ou non à une obésité », explique Vincent Marion.
En identifiant et en utilisant une molécule capable de cibler cette protéine ALMS1 chez des sujets atteints de diabète de type 2, l’espoir est d’améliorer le contrôle du diabète, indépendamment du taux d’insuline circulant chez ces personnes. Un peptide est déjà en cours de développement.
Les essais précliniques menés chez l’animal sont en cours de finalisation et des essais cliniques devraient débuter en 2021 chez des sujets atteints de diabète de type 2, obèses ou non. A terme, si ce candidat médicament s’avère efficace et sûr, il pourrait être prescrit seul ou en association avec d’autres antidiabétiques qui ciblent d’autres mécanismes moléculaires.
Fort de ces résultats, le chercheur a fondé ALMS Therapeutics, une société destinée à valoriser cette découverte.

[1] Maladie génétique résultant de la mutation d’un seul gène

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Des pansements pour régénérer les articulations

14 Mai 2019 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante
 

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg au sein de l’Unité 1260  » Nanomédecine régénérative » ont mis au point un implant qui, appliqué comme un pansement, permet de régénérer les cartilages en cas de lésions importantes des articulations ou d’arthrose débutante. Les détails de cette innovation validée en phase préclinique sont publiés ce jour dans Nature communication.
L’allongement de l’espérance de vie et l’augmentation des traumatismes accidentels nécessitent une augmentation des interventions chirurgicales visant à remplacer une articulation défectueuse. Parmi les pathologies chroniques, l’arthrose, décrite comme une destruction du cartilage touchant toutes les structures de l’articulation, dont l’os et le tissu synovial, qui tapisse l’intérieur des articulations représente un réel problème de santé publique. Selon le diagnostic médical, plusieurs options thérapeutiques sont possibles allant de la microgreffe à la pose d’une prothèse. Néanmoins, ces interventions sont toutes invasives et/ou douloureuses pour le patient, avec une efficacité limitée et des effets secondaires.
Aujourd’hui, en dehors de la pose de prothèses, on se contente en réalité de réparer provisoirement le cartilage des articulations et d’alléger les douleurs.  Les traitements consistent surtout à injecter des anti-inflammatoires ainsi que de l’acide hyaluronique pour améliorer la viscosité de l’articulation. Des cellules souches peuvent être aussi utilisées, notamment parce qu’elles sécrètent des molécules capables de contrôler l’inflammation.
Dans ce contexte et afin de régénérer ce tissu conjonctif, souple et souvent élastique qui recouvre nos articulations et permet aux os de bouger et de glisser l’un par rapport à l’autre, une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université de Strasbourg vient de mettre au point un pansement pour le cartilage – inspiré des pansements de nouvelle génération qui forment comme une seconde peau sur les plaies cutanées. Avec les pansements développés par la chercheuse et son équipe, la réponse thérapeutique passe un nouveau cap. On n’est plus seulement dans la réparation, on parle réellement de régénération du cartilage articulaire.
L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg 1260 sous la direction de Madame Benkirane-Jessel a en effet mis au point une technique innovante d’implant ostéoarticulaire, capable de reconstituer une articulation endommagée et dont l’application peut être comparée à celle des pansements. « L’implant que nous avons développé se destine à deux cas en particulier, d’une part les grandes lésions du cartilage et d’autre part les arthroses débutantes. » explique la chercheuse.
Dans le détail, ces pansements articulaires  sont composés de deux couches successives. La première, qui fait office de support (pansements classiques), est une membrane composée de nanofibres de polymères et dotée de petites vésicules contenant des facteurs de croissance en quantités similaires à celles que nos cellules sécrètent elles même. La seconde est une couche d’hydrogel chargée d’acide hyaluronique et de cellules souches provenant de la moelle osseuse du patient lui-même, ce sont ces cellules qui, en se différenciant en chondrocytes (cellules qui forment le cartilage) vont régénérer le cartilage de l’articulation.

Les scientifiques entrevoient un avenir prometteur pour leur « pansement à cartilage » : en plus de l’articulation du genou et de l’épaule, celui-ci pourrait aussi être utilisé pour l’articulation temporo-mandibulaire, liée à la mâchoire. Assez handicapante, celle-ci peut conduire à des douleurs, des bruits articulaires mais surtout à une baisse de l’amplitude de l’ouverture de la bouche. L’équipe de chercheurs a d’ores et déjà mené des essais concernant des lésions cartilagineuses chez le petit animal, la souris et le rat, ainsi que chez le grand animal, la brebis et la chèvre, des modèles très adaptés à l’étude comparée des cartilages avec l’homme. L’objectif est de lancer un essai chez l’homme avec une petite cohorte de 15 patients.


Ce projet a été soutenu par la Satt conectus, L’ANR et la grande région Est.

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Immunothérapie : combiner les données pour mieux prédire l’efficacité

22 Jan 2025 | Par Inserm (Salle de presse) | Cancer | Génétique, génomique et bio-informatique | Santé publique

Comment améliorer la prédiction de la réponse à l’immunothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules ? Des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et de Mines Paris-PSL ont relevé ce défi en combinant différents types de données d’examens (génomiques, radiomiques, anatomopathologiques, cliniques) au sein d’algorithmes d’intelligence artificielle inédits. Une première, qui vient d’être publiée dans la revue Nature Communications.

Dans la grande majorité des cancers du poumon (plus précisément dans les cancers du poumon non à petites cellules[1]), l’immunothérapie est prescrite en première ligne pour 85 % des patients. Or, certains y répondent et d’autres non. Réussir à prédire l’efficacité de ce traitement représente donc un enjeu crucial afin de gagner du temps sur l’évolution de la maladie, éviter des effets secondaires inutiles et réduire les coûts. Des scientifiques de l’Institut Curie, de l’Inserm et de Mines Paris-PSL, se sont lancés dans un projet pionnier, financé par la Fondation Arc[2] et PR[AI]RIE[3], à la recherche de nouveaux biomarqueurs prédictifs.
Pionnier d’abord en termes d’organisation : 16 chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et de Mines Paris-PSL, aidés de nombreux collègues et issus de divers domaines (imagerie, intelligence artificielle, pathologie, radiomique, biologie de la tumeur…) ont collaboré de manière transdisciplinaire autour de mêmes jeux de données.

Pionnier ensuite en termes de résultats : cette équipe est parvenue à identifier la meilleure combinaison de données pour prédire la réponse à l’immunothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules.

La preuve de l’intérêt de la multimodalité
« En collaboration avec l’équipe du Pr Nicolas Girard, chef du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie, nous avons recueilli, pour 317 patients, des données transcriptomiques, c’est-à-dire d’expression du génome ; des données de radiomique, donc d’imagerie ; des données d’anatomopathologie de la tumeur ; et enfin des données cliniques », détaille le Dr Emmanuel Barillot, directeur de l’unité Oncologie computationnelle (U1331, Institut Curie, Inserm). « Nous avons ainsi découvert que les algorithmes qui combinent les données de trois ou quatre de ces modalités prédisent toujours mieux la réponse au traitement que ceux n’en utilisant qu’une ou deux. Cette preuve de l’intérêt de la multimodalité n’avait pas encore été rapportées pour le cancer du poumon non à petites cellules ».
Mieux encore, les scientifiques ont repéré les modalités les plus prédictives et les ont reliées à des mécanismes biologiques.
« Nous avons par exemple observé que le transcriptome fournit des informations de bonne qualité, notamment parce qu’il permet de quantifier les cellules dendritiques – dont l’action dans la réponse à l’immunothérapie est déjà connue », poursuit le chercheur.
 
L’espoir d’une application prochaine en clinique
Des découvertes qui auront un impact à court mais aussi à long terme.
« Nos prochaines recherches vont s’attacher à intégrer encore plus de données dans nos algorithmes pour vérifier la fiabilité des prédictions et l’améliorer encore », annonce Nicolas Captier, premier auteur de l’étude et doctorant dans l’équipe Biologie des systèmes du cancer de l’Institut Curie. « Et à terme, l’espoir est de pouvoir utiliser de tels algorithmes pour l’élaboration de la stratégie thérapeutique. »
La pratique exigera pour sa mise en place une étroite collaboration avec les médecins : un processus qui devrait être facilité par la capacité des chercheurs de l’Institut Curie à travailler de manière translationnelle avec les équipes de l’Ensemble hospitalier.
[1] Ces cancers représentent plus de 80 % des cancers du poumon et regroupent les adénocarcinomes (60 % des cas), les carcinomes épidermoïdes (30 % des cas) et les carcinomes à grandes cellules (plus rares).
[2] Fondation pour la recherche sur le cancer
[3] L’un des quatre instituts français d’intelligence artificielle qui rassemble l’Université PSL, comprenant l’Institut Curie, ainsi que l’Université Paris Cité, le CNRS, l’Inria, l’Institut Pasteur, et des acteurs industriels majeurs comme Google et Meta.

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